Ces résultats, publiés en ligne le 7 octobre dans le Journal of Clinical Investigation, révèlent qu’un inhibiteur chimique de l’enzyme PDE9 stimule les cellules à brûler davantage de graisses. Ce phénomène s’est produit chez les souris mâles et chez les souris femelles dont les hormones sexuelles ont été réduites par l’ablation de leurs ovaires, imitant ainsi la ménopause. Il est bien connu que les femmes ménopausées présentent un risque accru d’obésité autour de la taille ainsi qu’un risque de maladies cardiovasculaires et métaboliques.

L’inhibition de la PDE9 n’a pas provoqué ces changements chez les souris femelles qui avaient conservé leurs ovaires, de sorte que le statut des hormones sexuelles féminines était important dans l’étude.

« Pourtant, l’obésité est un problème de santé mondial qui augmente le risque de nombreuses autres maladies », explique le chercheur principal, David Kass, professeur de cardiologie Abraham et Virginia Weiss à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins. « Ce qui rend nos résultats passionnants, c’est que nous avons trouvé un médicament oral qui active la combustion des graisses chez les souris pour réduire l’obésité et l’accumulation de graisses dans des organes comme le foie et le cœur qui contribuent à la maladie ; c’est nouveau. »

Cette étude fait suite aux travaux rapportés par le même laboratoire en 2015 qui ont montré pour la première fois que l’enzyme PDE9 est présente dans le cœur et contribue aux maladies cardiaques déclenchées par l’hypertension artérielle. Le blocage de la PDE9 augmente la quantité d’une petite molécule connue sous le nom de GMP cyclique, qui contrôle à son tour de nombreux aspects de la fonction cellulaire dans tout le corps. La PDE9 est l’enzyme cousine d’une autre protéine appelée PDE5, qui contrôle également la GMP cyclique et est bloquée par des médicaments tels que le Viagra. Les inhibiteurs de la PDE9 sont expérimentaux, il n’y a donc pas encore de nom de médicament.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont soupçonné que l’inhibition de la PDE9 pourrait améliorer le syndrome cardiométabolique (CMS), une constellation d’affections courantes comprenant une pression artérielle élevée, une glycémie, un taux de cholestérol et de triglycérides élevés et un excès de graisse corporelle, en particulier autour de la taille. Le CMS est considéré comme une pandémie par les experts médicaux et comme un facteur de risque majeur de maladies cardiaques, d’accidents vasculaires cérébraux, de diabète de type 2, de cancers et de COVID-19.

Si les inhibiteurs de la PDE9 restent expérimentaux, ils ont été développés par plusieurs sociétés pharmaceutiques et testés chez l’homme pour des maladies telles que la maladie d’Alzheimer et la drépanocytose. L’étude actuelle sur les souris a utilisé un inhibiteur de la PDE9 fabriqué par Pfizer Inc. (PF-04447943) qui a d’abord été testé pour la maladie d’Alzheimer, mais qui a finalement été abandonné pour cet usage. Entre les deux essais cliniques rapportés, plus de 100 sujets ont reçu ce médicament, qui s’est avéré bien toléré et sans effets secondaires graves. Un autre inhibiteur de la PDE9 est actuellement testé pour l’insuffisance cardiaque chez l’homme.

Pour tester les effets d’un inhibiteur de la PDE9 sur l’obésité et le syndrome cardiométabolique, les chercheurs ont soumis des souris à un régime riche en graisses qui a entraîné un doublement de leur poids corporel, une augmentation des lipides sanguins et un diabète au bout de quatre mois. Les ovaires d’un groupe de souris femelles ont été enlevés chirurgicalement et la plupart des souris ont également subi une pression sur le cœur afin de mieux imiter le syndrome cardiométabolique. Les souris ont ensuite reçu soit l’inhibiteur de la PDE9, soit un placebo par voie orale pendant les six à huit semaines suivantes.

Chez les souris femelles privées de leurs ovaires (un modèle de post-ménopause), la différence de changement de poids médian en pourcentage entre le groupe traité et le groupe placebo était de -27,5 %, et de -19,5 % chez les mâles. La masse maigre n’a pas été modifiée dans les deux groupes, pas plus que la consommation alimentaire quotidienne ou l’activité physique. L’inhibiteur de la PDE9 a fait baisser le taux de cholestérol et de triglycérides dans le sang, et a ramené la graisse dans le foie à des niveaux trouvés chez des souris ayant un régime alimentaire normal. Le cœur s’est également amélioré avec l’inhibition de la PDE9, la fraction d’éjection (qui mesure le pourcentage de sang quittant le cœur à chaque contraction) étant relativement plus élevée de 7 à 15 % et la masse cardiaque (hypertrophie) augmentant de 70 % par rapport au placebo. Une augmentation de la masse cardiaque est la preuve d’un stress cardiaque anormal. Cependant, le fait que cette masse soit réduite par l’inhibiteur indique que le stress subi par le cœur a été réduit.

Les chercheurs ont découvert que l’inhibition de la PDE9 produit ces effets en activant un régulateur principal du métabolisme des graisses, le PPARa. En stimulant PPARa, les niveaux des gènes des protéines qui contrôlent l’absorption des graisses dans les cellules et leur utilisation comme carburant sont largement augmentés. Lorsque PPARa était bloqué dans les cellules ou chez l’animal entier, les effets de l’inhibition de la PDE9 sur l’obésité et la combustion des graisses disparaissaient également. Les chercheurs ont découvert que l’œstrogène joue normalement ce rôle de PPARa dans la régulation des graisses chez les femelles, mais lorsque ses niveaux baissent comme c’est le cas après la ménopause, PPARa devient plus important pour réguler les graisses et l’inhibition de la PDE9 a donc un effet plus important.

« Le fait que le médicament expérimental n’ait pas eu d’effet bénéfique sur les souris femelles qui avaient leurs ovaires montre que ces hormones sexuelles, en particulier les œstrogènes, avaient déjà atteint ce que l’inhibition de la PDE9 fait pour stimuler la combustion des graisses », note Sumita Mishra, l’associée de recherche qui a effectué une grande partie du travail. « La ménopause réduit les niveaux d’hormones sexuelles, et leur contrôle sur le métabolisme des graisses se déplace alors vers la protéine régulée par la PDE9, de sorte que le traitement médicamenteux est désormais efficace. »

Selon les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies, plus de 40 % des personnes vivant aux États-Unis sont obèses ; et 43 % des femmes américaines de plus de 60 ans – bien après la ménopause – sont considérées comme obèses.

Kass note que si les résultats obtenus par son laboratoire chez la souris s’appliquent à l’homme, une personne pesant 250 livres pourrait perdre environ 15 kilos avec un inhibiteur de la PDE9 par voie orale sans changer ses habitudes alimentaires ou d’exercice.

« Je ne suggère pas de prendre une pilule et d’être un fainéant, mais je pense que, combinés à un régime alimentaire et à de l’exercice, les effets de l’inhibition de la PDE9 pourraient être encore plus importants », explique M. Kass. La prochaine étape consisterait à effectuer des tests chez l’homme pour voir si les inhibiteurs de la PDE9 produisent des effets similaires chez les hommes et les femmes ménopausées.

« Les inhibiteurs de la PDE9 font déjà l’objet d’études chez l’homme, de sorte qu’une étude clinique sur l’obésité ne devrait pas être très éloignée », déclare M. Kass.