Une étude collaborative impliquant le Baylor College of Medicine, l’université de Cambridge et l’école de médecine de l’université d’Exeter révèle un nouveau gène associé à l’obésité et aux comportements inadaptés. Les données montrent que des mutations rares dans le gène du récepteur de la sérotonine 2C jouent un rôle dans le développement de l’obésité et des comportements dysfonctionnels chez les humains et les modèles animaux. Ces résultats, publiés dans la revue Nature Medicine, ont des implications diagnostiques et thérapeutiques.

« La sérotonine est une substance chimique produite dans le cerveau qui agit comme un neurotransmetteur, c’est-à-dire qu’elle transmet des messages d’une partie du cerveau à une autre. La sérotonine communique le message en se liant à des cellules du cerveau portant des récepteurs de sérotonine. Ces cellules cérébrales sont impliquées dans diverses fonctions, dont l’humeur, l’appétit et certains comportements sociaux, entre autres », a déclaré le Dr Yong Xu, coauteur de l’étude, professeur de pédiatrie-nutrition et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor.

Dans l’étude actuelle, le laboratoire du Dr Xu et celui du Dr I. Sadaf Farooqi de l’université de Cambridge ont collaboré pour étudier le rôle de l’un des récepteurs de la sérotonine, à savoir le récepteur 2C de la sérotonine, dans la régulation du poids et le comportement. En combinant les compétences de chaque laboratoire – études fondamentales et génétiques sur les animaux dans le laboratoire Xu et génétique humaine dans le laboratoire Farooqi – l’équipe a pu démontrer que le récepteur 2C de la sérotonine est un régulateur important du poids corporel et de certains comportements.

Le projet a débuté par la découverte que certains enfants atteints d’obésité sévère étaient porteurs de mutations ou de variantes rares du gène du récepteur de la sérotonine 2C. Les chercheurs ont identifié 13 variantes différentes associées à l’obésité chez 19 personnes non apparentées. Une caractérisation plus poussée des variantes a révélé que 11 d’entre elles entraînent une perte de fonction du récepteur.

« Les personnes porteuses des variantes de perte de fonction présentaient une hyperphagie, ou un appétit extrême, un certain degré de comportement inadapté et une labilité émotionnelle, qui se réfère à des changements rapides et souvent exagérés de l’humeur, y compris des émotions fortes telles que des rires ou des pleurs incontrôlables ou une irritabilité ou un tempérament accrus », a déclaré Xu.

Les chercheurs ont constaté que les modèles animaux porteurs de l’une des mutations humaines de perte de fonction devenaient également obèses, ce qui a confirmé les soupçons de l’équipe selon lesquels les mutations de perte de fonction du gène du récepteur 2C de la sérotonine étaient impliquées dans l’obésité.

« Il s’agit d’une découverte importante du point de vue du diagnostic », a déclaré Xu. « Nous suggérons que le gène du récepteur de la sérotonine 2C devrait être inclus dans les panels de gènes diagnostiques pour l’obésité sévère de l’enfance. »

En outre, l’équipe a identifié un mécanisme par lequel ces mutations peuvent conduire à l’obésité. « Nous avons découvert que le récepteur de la sérotonine 2C est nécessaire pour maintenir une activité de tir normale des neurones POMC dans l’hypothalamus », a déclaré Xu. « Lorsque le récepteur présente une mutation de perte de fonction, l’activité des neurones POMC est altérée et, par conséquent, les animaux mangent trop et deviennent obèses. Une activité de tir normale de ces neurones est nécessaire pour supprimer la suralimentation. »

Les chercheurs ont également travaillé avec un modèle de souris pour explorer le lien entre les mutations de perte de fonction et le comportement.

« Nous avons confirmé que la présence de la mutation entraînait une diminution de la sociabilité et une augmentation de l’agressivité chez les souris », a déclaré Xu. « Avant ces résultats, il y avait peu de preuves que le récepteur de la sérotonine 2C était nécessaire pour maintenir un comportement normal et prévenir l’agression. Nous sommes intéressés par l’étude de ce mécanisme. »

Au niveau translationnel, les résultats suggèrent que les patients qui développent une obésité en raison d’une mutation de perte de fonction de ce gène, pourraient bénéficier de composés capables de contourner le déficit du récepteur muté, comme le setmelanotide, en agissant directement sur les voies en aval. D’autres études doivent être mises en œuvre pour tester cette approche.

Source :https://www.bcm.edu/news/serotonin-2c-receptor-associated-with-obesity-and-maladaptive-behavior