Le vieillissement entraîne un déclin de la forme cellulaire et une perte de la fonction optimale des protéines. De nombreuses affections liées à l’âge, dont les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, sont causées par l’agrégation des protéines, résultat d’erreurs de repliement des protéines. Pourtant, les mécanismes qui sous-tendent la façon dont le vieillissement provoque l’agrégation des protéines sont largement restés une boîte noire. Dans une nouvelle étude publiée le 19 janvier dans la revue Nature, des chercheurs de l’université de Stanford ont établi que ce problème est dû à une déficience, liée à l’âge, du mécanisme de production de nouvelles protéines.

Pour élucider ce problème, les chercheurs du laboratoire de Judith Frydman, titulaire de la chaire Donald Kennedy à la School of Humanities and Sciences de Stanford, se sont intéressés à la manière dont l’âge affecte le fonctionnement des ribosomes – la machinerie cellulaire chargée de convertir l’ARN messager en protéines. Ils ont utilisé deux modèles bien établis du vieillissement humain, la levure et les vers ronds. Grâce à une combinaison d’expériences et d’analyses de données informatiques, ils ont découvert que la fonction des ribosomes se dégrade avec l’âge dans les deux organismes. L’augmentation de la charge de protéines défectueuses avec l’âge surpasse les failles de contrôle de la qualité qui, autrement, empêcheraient l’agrégation des protéines.

« Nous savons que l’agrégation des protéines avec l’âge est un problème lié à de nombreuses maladies. À l’heure actuelle, les traitements tentent d’y remédier par essais et erreurs », a déclaré Kevin Stein, auteur principal de l’article et ancien chercheur postdoctoral du laboratoire Frydman. « S’attaquer à la biologie fondamentale de ces maladies, et comprendre les mécanismes qui les provoquent, peut nous aider à prendre de meilleures décisions sur les thérapies qui pourraient être efficaces avant de les tester. »

Un moment de vulnérabilité

Lorsqu’elles sont correctement repliées, les protéines remplissent leurs fonctions et restent solubles dans l’environnement de la cellule. Les protéines mal repliées, en revanche, ne peuvent pas fonctionner correctement et ont tendance à se coller les unes aux autres et à d’autres protéines, bloquant les processus cellulaires et générant des agrégats toxiques. L’agrégation des protéines a été spécifiquement impliquée dans une grande variété de maladies liées au vieillissement, notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale, la maladie de Huntington et la SLA (sclérose latérale amyotrophique).

Pour se prémunir contre la production continue de protéines mal repliées, les cellules disposent de mécanismes de « contrôle de la qualité » dédiés à la fixation ou à la dégradation des protéines mal repliées. Des recherches antérieures ont montré que des déficiences dans ces processus peuvent conduire à l’agrégation. Cette recherche est la première à montrer que le défaut de repliement au cours du vieillissement commence tôt dans le parcours d’une protéine, lorsqu’elle est fabriquée par le ribosome. Comme les ribosomes produisent constamment de grandes quantités de protéines, ces défauts provoquent une boule de neige de dysfonctionnements.

« L’un des moments les plus vulnérables et les plus importants de la vie d’une protéine, où elle est le plus susceptible de se replier, est celui de sa fabrication », a déclaré M. Frydman, qui est professeur de biologie et de génétique.

Pour commencer, les chercheurs ont utilisé une technique appelée profilage des ribosomes, qui leur a permis de voir exactement comment les ribosomes se déplacent sur l’ARN messager pendant l’acte de traduction. En rassemblant les données de tous les gènes traduits dans des vers ronds Caenorhabditis elegans et des levures jeunes et âgés, les chercheurs ont remarqué que dans les cellules plus âgées, les ribosomes se déplaçaient périodiquement plus lentement et étaient plus susceptibles de caler et de se heurter les uns aux autres. Comme on pouvait s’y attendre, les chercheurs ont constaté que la diminution des performances des ribosomes correspondait à l’augmentation de l’agrégation des protéines mal repliées liée au vieillissement. Ils ont constaté que l’augmentation du nombre de blocages et de repliements erronés surchargeait les mécanismes de contrôle de la qualité de la cellule, à savoir le nettoyage et l’élimination.

« Il existe une double situation dans laquelle le vieillissement entraîne une augmentation du blocage et des collisions entre les ribosomes, mais la cellule perd le filet de sécurité pour y faire face », explique Stein.

Lors d’expériences de suivi menées sur des vers, les chercheurs ont constaté que même si la fraction globale des protéines nouvellement fabriquées dont la traduction est altérée au cours du vieillissement est faible (~10 %), ce petit effet peut néanmoins suffire à submerger le système de contrôle de la qualité et à déclencher une agrégation importante susceptible de perturber de nombreux composants ou processus cellulaires différents.

« Chaque cellule fabrique normalement des millions de ces protéines nouvellement traduites », a déclaré Frydman. « Ainsi, de très légers changements dans l’efficacité du repliement avec l’âge vont s’intensifier dans un cercle vicieux où les défauts de traduction conduisent à une surcharge du système, qui à son tour conduit à une augmentation des agrégats de protéines avec l’âge qui sont eux-mêmes également toxiques. »

Pour ne rien arranger, les chercheurs ont montré, par d’autres expériences sur des levures et des C. elegans, que ces problèmes affectent les protéines mêmes que les cellules utilisent pour faciliter la traduction et corriger les problèmes de repliement.

Des millions de questions

Si cette recherche a révélé, pour la première fois, des éléments intrigants sur les mécanismes du vieillissement, elle suscite de nombreuses questions pour l’avenir. La plus pressante est peut-être la suivante : Pourquoi le vieillissement affecte-t-il les ribosomes ? Et que peut-on faire pour y remédier ?

Étant donné les similitudes entre le vieillissement chez la levure, C. elegans et d’autres organismes, les chercheurs sont optimistes quant à la transposition de leurs résultats à l’homme. L’une des orientations des travaux futurs consistera à appliquer les résultats de cette étude à la mise au point de traitements possibles pour les maladies liées au vieillissement et associées à l’agrégation des protéines. L’étude a montré que l’analyse des mutations qui prolongent la durée de vie « rajeunit » la fonction ribosomale dans les levures âgées.

« Ce n’est que le début d’un avenir très fascinant », a déclaré Fabián Morales-Polanco, coauteur de la recherche et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Frydman. « Nous avons créé un précédent pour quelque chose de nouveau, et il y a des millions de questions — et probablement des centaines d’articles — qui vont suivre. »

Source : The role of ribosomes in age-related diseases | Stanford News