Dans la prise en charge préventive de la maladie coronarienne et neurovasculaire, l’obtention d’une valeur cible de LDL-cholestérol (LDL-C) constitue l’objectif thérapeutique quasi exclusif des algorithmes conventionnels. Pourtant, les cardiologues et les médecins généralistes font quotidiennement face à un paradoxe déconcertant : un contingent considérable de patients coronariens ou diabétiques subit un nouvel événement ischémique aigu malgré un LDL-C rigoureusement abaissé sous statines de haute intensité ou sous inhibiteurs de PCSK9. Ce fardeau résiduel, estimé à plus de 50 à 70 % des événements cardiovasculaires totaux, trouve son explication prédominante dans le profil lipidique athérogène caractérisé par des triglycérides élevés, un HDL-C bas et la persistance de lipoprotéines riches en triglycérides (TRL). Loin de n’être qu’un simple marqueur passif, l’hypertriglycéridémie reflète la présence de particules remnantes hautement cytotoxiques pour l’endothélium. Pour le praticien, comprendre la physiopathologie de ce risque résiduel permet de déployer des stratégies nutritionnelles et pharmacologiques ciblées.

La toxicité directe des lipoprotéines remnantes (TRL)

Pendant plusieurs décennies, le rôle causal des triglycérides dans l’athérogenèse a été controversé car les molécules de triglycérides elles-mêmes ne pénètrent pas dans l’intima artérielle. Cependant, la génétique mendélienne et les études d’imagerie vasculaire ont clos le débat en identifiant les véritables coupables :

• Le cholestérol remnant : Lors de l’hydrolyse partielle des chylomicrons d’origine intestinale et des VLDL d’origine hépatique par la lipoprotéine lipase (LPL), il se forme des particules dégradées appelées remnants ou lipoprotéines résiduelles. Ces particules sont enrichies en esters de cholestérol et appauvries en triglycérides.
• Capacité de pénétration intimale équivalente au LDL : Les particules remnantes possèdent un diamètre inférieur à 70 nanomètres, ce qui leur permet de traverser librement la barrière endothéliale artérielle par transcytose.
• L’absence de régulation par le récepteur au LDL : Contrairement aux LDL natifs qui nécessitent une oxydation préalable pour être captés par les récepteurs éboueurs (scavenger) des macrophages, les particules remnantes sont internalisées directement et sans limitation par les macrophages de l’intima. Chaque particule remnante apporte jusqu’à quatre à cinq fois plus de molécules de cholestérol qu’une particule de LDL classique, accélérant considérablement la formation de cellules spumeuses (foam cells).
• L’activation inflammatoire endothéliale : La lipolyse locale des triglycérides au contact de l’endothélium libère des acides gras libres toxiques et du lysophosphatidylcholine, stimulant la sécrétion de molécules d’adhésion (VCAM-1, ICAM-1) et d’interleukine-1-bêta.

Décryptage des essais cliniques : le duel REDUCE-IT versus STRENGTH

La question de l’abaissement thérapeutique des triglycérides pour réduire le risque cardiovasculaire a longtemps été obscurcie par des résultats contradictoires avec les fibrates et les mélanges d’oméga-3 conventionnels. Le tournant scientifique est survenu avec la comparaison des grands essais récents :

• L’essai REDUCE-IT et l’éthyle d’icosapent (IPE) : Portant sur plus de 8 000 patients à haut risque cardiovasculaire recevant 4 grammes par jour d’EPA purifié (éthyle d’icosapent), cet essai historique a démontré une réduction spectaculaire de 25 % du critère de jugement principal composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC, revascularisation coronarienne ou angor instable) par rapport au groupe témoin. Fait marquant, le bénéfice clinique était largement indépendant du niveau de baisse des triglycérides sanguins.

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• L’essai STRENGTH et les mélanges EPA/DHA : À l’inverse, l’essai STRENGTH, utilisant 4 grammes par jour d’un mélange d’acide carboxylique d’EPA et de DHA, a été interrompu prématurément pour futilité, ne montrant aucun bénéfice cardiovasculaire significatif.
• Les divergences biologiques entre EPA et DHA : Les travaux de pharmacologie membranaire expliquent cette divergence. L’EPA s’insère de manière ordonnée dans la bicouche phospholipidique des membranes des cellules endothéliales, préservant la fluidité membranaire, stabilisant la chape fibreuse des plaques d’athérome et inhibant puissamment l’oxydation lipidique. Le DHA, en raison de sa conformation spatiale différente, a tendance à désorganiser la structure membranaire et peut, à haute dose, augmenter modérément le LDL-C. De plus, l’EPA démontre des propriétés anti-inflammatoires et antiplaquettaires propres supérieures.

Le rapport triglycérides/HDL : un marqueur accessible de l’insulinorésistance

En routine biologique ambulatoire, le calcul du rapport plasmatique Triglycérides (g/L) / HDL-Cholestérol (g/L) offre au clinicien un reflet très fidèle de la dyslipidémie athérogène et de la stéatose hépatique :

• Valeur cible : Un rapport TG/HDL inférieur à 2 (en unités de g/L) signe un profil métabolique favorable avec prédominance de particules LDL larges et peu denses.
• Seuil d’alerte : Un rapport supérieur à 3 chez l’homme ou supérieur à 2,5 chez la femme témoigne de la présence de LDL petites et denses (small dense LDL), particulièrement sujettes à la glycation et à l’oxydation, et signe une résistance à l’insuline hépatique sous-jacente même en présence d’une glycémie à jeun normale.
• Le calcul du cholestérol non-HDL : Obtenu en soustrayant le HDL-C du cholestérol total, le non-HDL-C quantifie l’ensemble des lipoprotéines athérogènes porteuses de l’apolipoprotéine B (LDL, VLDL, IDL, Lp(a)). Il doit être systématiquement calculé dès que les triglycérides dépassent 1,5 g/L.

Leviers diététiques et conduite à tenir en consultation

Pour agir efficacement sur les triglycérides élevés et le risque résiduel :

• Traquer le fructose libre et les sucres rapides : Le fructose présente un métabolisme hépatique direct sans frein par la phosphofructokinase. Il surcharge la lipogenèse de novo hépatique et constitue le premier facteur d’emballement de la synthèse des VLDL. Éliminer drastiquement les boissons sucrées, sodas, jus de fruits industriels et produits ultra-transformés.
• Réduire la consommation d’alcool : Même en quantité modérée, l’éthanol inhibe l’oxydation des acides gras dans le foie et majore la sécrétion de VLDL, particulièrement chez le patient en surpoids abdominal.
• Encourager la consommation de petits poissons gras sauvages : Maquereaux, sardines, harengs et anchois apportent des acides gras oméga-3 EPA sous forme de phospholipides et triglycérides naturels, soutenant le rapport oméga-3 / oméga-6 érythrocytaire.
• Évaluer l’opportunité d’une supplémentation en EPA hautement purifié : Chez les patients coronariens avérés conservant des triglycérides entre 1,35 et 4,99 g/L sous statines bien conduites, l’adjonction d’EPA pur de qualité pharmaceutique (2 à 4 g par jour) constitue une recommandation de grade I des sociétés savantes européennes de cardiologie (ESC/EAS).