« Nous connaissons des centaines de variantes de gènes qui sont plus susceptibles d’apparaître chez les personnes souffrant d’obésité et d’autres maladies. Mais « plus susceptibles de se manifester » ne signifie pas qu’ils causent la maladie. Cette incertitude constitue un obstacle majeur à l’exploitation de la puissance de la génomique des populations pour identifier des cibles permettant de traiter ou de guérir l’obésité. Pour surmonter cet obstacle, nous avons mis au point un pipeline automatisé permettant de tester simultanément des centaines de gènes pour déterminer leur rôle causal dans l’obésité. Notre première série d’expériences a permis de découvrir plus d’une douzaine de gènes qui causent l’obésité et trois gènes qui la préviennent », a déclaré Eyleen O’Rourke du College of Arts & Sciences de l’UVA, du département de biologie cellulaire de la faculté de médecine et du Robert M. Berne Cardiovascular Research Center. « Nous prévoyons que notre approche et les nouveaux gènes que nous avons découverts accéléreront le développement de traitements visant à réduire le fardeau de l’obésité. »

L’OBÉSITÉ ET NOS GÈNES

Les nouvelles recherches de M. O’Rourke contribuent à mettre en lumière les intersections complexes entre l’obésité, l’alimentation et notre ADN. L’obésité est devenue une épidémie, due en grande partie à des régimes alimentaires riches en calories et en sucre et en sirop de maïs à haute teneur en fructose. Les modes de vie de plus en plus sédentaires jouent également un rôle important. Mais nos gènes jouent également un rôle important, en régulant le stockage des graisses et en influençant la façon dont notre corps brûle les aliments comme carburant. Si nous parvenons à identifier les gènes qui transforment l’excès de nourriture en graisse, nous pourrions chercher à les désactiver à l’aide de médicaments et dissocier l’excès de nourriture de l’obésité.

Les génomistes ont identifié des centaines de gènes associés à l’obésité – ce qui signifie que ces gènes sont plus ou moins répandus chez les personnes obèses que chez les personnes ayant un poids sain. Le défi consiste à déterminer quels gènes jouent un rôle causal en favorisant ou en aidant directement à prévenir la prise de poids. Pour séparer le bon grain de l’ivraie, Mme O’Rourke et son équipe se sont tournées vers d’humbles vers appelés C. elegans. Ces minuscules vers aiment vivre dans la végétation en décomposition et se régalent de microbes. Cependant, ils partagent plus de 70 % de nos gènes et, comme les humains, ils deviennent obèses si on les nourrit avec des quantités excessives de sucre.

Les vers ont apporté de grands avantages à la science. Ils ont été utilisés pour déchiffrer le fonctionnement de médicaments courants, dont l’antidépresseur Prozac et la metformine, qui stabilise le glucose. Plus impressionnant encore, au cours des 20 dernières années, trois prix Nobel ont été décernés pour la découverte de processus cellulaires observés pour la première fois chez les vers et qui se sont ensuite révélés essentiels dans des maladies telles que le cancer et la neurodégénérescence. Ils ont également joué un rôle fondamental dans le développement de thérapies basées sur la technologie de l’ARN.

Dans de nouveaux travaux qui viennent d’être publiés dans la revue scientifique PLOS Genetics, Mme O’Rourke et ses collaborateurs ont utilisé les vers pour cribler 293 gènes associés à l’obésité chez l’homme, dans le but de déterminer lesquels de ces gènes causent ou préviennent réellement l’obésité. Pour ce faire, ils ont mis au point un modèle d’obésité chez le ver, en donnant à certains un régime normal et à d’autres un régime riche en fructose.

Ce modèle d’obésité, associé à l’automatisation et à des tests assistés par l’apprentissage automatique supervisé, leur a permis d’identifier 14 gènes qui causent l’obésité et trois qui aident à la prévenir. Ils ont découvert que le blocage de l’action des trois gènes qui empêchaient les vers de devenir obèses leur permettait également de vivre plus longtemps et d’avoir une meilleure fonction neuro-locomotrice. C’est exactement le type d’avantages que les développeurs de médicaments espèrent obtenir des médicaments contre l’obésité.

Il reste encore beaucoup de travail à faire, bien sûr. Mais les chercheurs affirment que les indicateurs sont encourageants. Par exemple, le blocage de l’effet de l’un des gènes chez des souris de laboratoire a permis de prévenir la prise de poids, d’améliorer la sensibilité à l’insuline et de réduire la glycémie. Ces résultats (plus le fait que les gènes étudiés ont été choisis parce qu’ils étaient associés à l’obésité chez l’homme) laissent présager que les résultats seront également valables chez l’homme, affirment les chercheurs.

« Des thérapies anti-obésité sont nécessaires de toute urgence pour réduire le fardeau de l’obésité chez les patients et dans le système de santé », a déclaré O’Rourke. « Notre combinaison de la génomique humaine avec des tests de causalité chez les animaux modèles promet de donner des cibles anti-obésité plus susceptibles de réussir dans les essais cliniques en raison de leur efficacité accrue et de leurs effets secondaires réduits attendus. »