Aujourd’hui, le diabète de type 2 est 24 fois plus répandu que le type 1. L’augmentation des taux d’obésité et l’incidence du diabète de type 2 sont liées et nécessitent de nouvelles approches, selon les chercheurs de l’université de l’Arizona, qui pensent que le foie pourrait détenir la clé de nouveaux traitements innovants.

« Toutes les thérapeutiques actuelles pour le diabète de type 2 visent principalement à diminuer la glycémie. Ils traitent donc un symptôme, un peu comme on traite la grippe en faisant baisser la fièvre », explique Benjamin Renquist, professeur associé à l’UArizona College of Agriculture and Life Sciences et membre de l’Institut BIO5. « Nous avons besoin d’une autre percée ».

Dans deux articles récemment publiés dans Cell Reports, Renquist, ainsi que des chercheurs de l’Université de Washington à St. Louis, de l’Université de Pennsylvanie et de l’Université Northwestern, présentent une nouvelle cible pour le traitement du diabète de type 2.

Renquist, dont le laboratoire de recherche vise à traiter les maladies liées à l’obésité, a passé les neuf dernières années à mieux comprendre la corrélation entre l’obésité, la stéatose hépatique et le diabète, en particulier la façon dont le foie affecte la sensibilité à l’insuline.

« On sait que l’obésité est une cause de diabète de type 2 et, depuis longtemps, nous savons que la quantité de graisse dans le foie augmente avec l’obésité », a déclaré Renquist. « Lorsque la graisse augmente dans le foie, l’incidence du diabète augmente ».

Cela suggérait que la graisse dans le foie pouvait être à l’origine du diabète de type 2, mais comment la graisse dans le foie pouvait rendre l’organisme résistant à l’insuline ou amener le pancréas à sécréter trop d’insuline restait un mystère, a déclaré Renquist.

Renquist et ses collaborateurs se sont concentrés sur la graisse du foie, en mesurant les neurotransmetteurs libérés par le foie dans des modèles animaux d’obésité, afin de mieux comprendre comment le foie communique avec le cerveau pour influencer les changements métaboliques observés dans l’obésité et le diabète.

« Nous avons découvert que la graisse dans le foie augmentait la libération du neurotransmetteur inhibiteur qu’est l’acide gamma-aminobutyrique, ou GABA », a déclaré Renquist. « Nous avons ensuite identifié la voie par laquelle la synthèse du GABA se produisait et l’enzyme clé responsable de la production hépatique de GABA : la GABA transaminase. »

Acide aminé naturel, le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, ce qui signifie qu’il diminue l’activité nerveuse.

Les nerfs constituent un conduit par lequel le cerveau et le reste du corps communiquent. Cette communication se fait non seulement du cerveau vers d’autres tissus, mais aussi des tissus vers le cerveau, explique le Dr Renquist.

« Lorsque le foie produit du GABA, il diminue l’activité de ces nerfs qui vont du foie au cerveau. Ainsi, la stéatose hépatique, en produisant du GABA, diminue l’activité de tir vers le cerveau », a déclaré Renquist. « Cette diminution de l’activité est ressentie par le système nerveux central, qui modifie les signaux sortants qui affectent l’homéostasie du glucose. »

Pour déterminer si la synthèse accrue de GABA dans le foie était à l’origine de la résistance à l’insuline, des étudiantes diplômées du laboratoire de Renquist, Caroline Geisler et Susma Ghimire, ont inhibé pharmacologiquement la GABA transaminase hépatique dans des modèles animaux de diabète de type 2.

« L’inhibition de la production excessive de GABA dans le foie a rétabli la sensibilité à l’insuline en quelques jours », a déclaré Caroline Geisler, aujourd’hui chercheuse postdoctorale à l’université de Pennsylvanie et auteur principal des articles. « L’inhibition à plus long terme de la GABA-transaminase a entraîné une diminution de la prise alimentaire et une perte de poids. »

Les chercheurs ont voulu s’assurer que les résultats se traduiraient chez l’homme. Kendra Miller, technicienne de recherche dans le laboratoire de Renquist, a identifié des variations dans le génome près de la GABA-transaminase qui étaient associées au diabète de type 2. En collaboration avec des chercheurs de l’université de Washington, les chercheurs ont montré que chez les personnes présentant une résistance à l’insuline, le foie exprimait plus fortement les gènes impliqués dans la production et la libération du GABA.

Ces résultats constituent le fondement d’un essai clinique financé par la Commission de recherche biomédicale de l’Arizona, actuellement en cours à la faculté de médecine de l’université de Washington à St. Louis, avec le collaborateur Samuel Klein, co-auteur de l’étude et professeur de médecine et de sciences nutritionnelles à l’université de Washington. L’essai portera sur l’utilisation d’un inhibiteur de la transaminase GABA, disponible dans le commerce et approuvé par la Food and Drug Administration, pour améliorer la sensibilité à l’insuline chez les personnes obèses.

« Une nouvelle cible pharmacologique n’est que la première étape de l’application ; il faudra des années avant que quelque chose n’arrive dans la pharmacie du quartier », a déclaré M. Renquist. « L’ampleur de la crise de l’obésité fait de ces résultats prometteurs une première étape importante qui, nous l’espérons, aura un jour un impact sur la santé de notre famille, de nos amis et de notre communauté. »