L’étude, menée par le Wellcome Sanger Institute, le Cancer Research UK Cambridge Institute, l’équipe Cancer Grand Challenges Mutographs et des collaborateurs, a identifié cinq gènes qui subissent des mutations chez les personnes atteintes d’une maladie du foie et a permis de mieux comprendre le rôle que trois d’entre eux jouent dans le métabolisme perturbé des graisses observé dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la consommation chronique d’alcool.

La recherche, publiée aujourd’hui (13 octobre 2021) dans Nature, montre que ces mutations réduisent la sensibilité des cellules hépatiques à l’insuline, la résistance à l’activité insulinique étant la caractéristique du diabète de type 2. Ces résultats démontrent que les mutations acquises au cours de la vie d’une personne pourraient altérer la capacité du foie à répondre normalement aux sucres et aux graisses alimentaires.

À l’avenir, la compréhension du schéma des mutations génétiques dans le foie d’un patient pourrait aider à établir le bon diagnostic. Ces schémas de mutations pourraient également être utilisés pour caractériser les différents sous-types de maladies du foie, ce qui pourrait aider à adapter les traitements à chaque groupe. En outre, bien que d’autres études soient nécessaires, cette recherche pourrait déboucher sur un nouveau modèle potentiel permettant de comprendre comment des mutations dans des types de cellules spécifiques peuvent contribuer à des maladies métaboliques systémiques, comme le diabète.

Actuellement, on estime qu’il y a environ 1,5 milliard de cas de maladies chroniques du foie dans le monde*, les maladies du foie étant la troisième cause de décès prématuré au Royaume-Uni**. Les causes les plus courantes des maladies chroniques du foie sont la consommation chronique d’alcool, l’hépatite virale et la NAFLD, qui est liée à l’obésité et au diabète de type 2.

Cette nouvelle recherche a analysé 1 590 génomes provenant de 34 échantillons de foie de patients, dont des foies sains et des foies atteints de maladies du foie. L’équipe a identifié cinq gènes dans les cellules du foie, autrement appelées hépatocytes, qui sont mutés chez les patients atteints d’une maladie du foie. Trois d’entre eux étaient des gènes qui ont un impact direct sur la façon dont les cellules hépatiques métabolisent les graisses et répondent à l’insuline.

En cas de forte consommation d’alcool ou de calories, l’insuline signale aux cellules du foie qu’elles doivent absorber, traiter et stocker une grande quantité de graisses. Si ce phénomène se poursuit pendant de longues périodes, le stockage de cet excès de graisse endommage les cellules, ce qui entraîne une inflammation, une maladie chronique du foie et, finalement, une cicatrisation (cirrhose) du foie.

Les cellules qui présentent des mutations dans les gènes identifiés dans l’article ne réagissent pas à la signalisation de l’insuline et n’absorbent donc pas les graisses. Cela leur permet d’échapper aux dommages causés par le stockage d’un excès de graisse, et permet à ces cellules mutées de survivre et de se développer. Cependant, bien que ces mutations apportent un avantage à la cellule hépatique individuelle, elles peuvent altérer la capacité de cette cellule à contribuer à la fonction du foie dans son ensemble.

Il est remarquable de constater que de nombreux patients présentaient de multiples mutations indépendantes dans les gènes du métabolisme. Chez certains patients, ces mutations ont eu un impact collectif sur 15 à 25 % de l’ensemble du foie, et un nombre aussi élevé de cellules hépatiques porteuses de mutations pourrait entraîner des modifications de la fonction hépatique à l’échelle de l’organe.

Dans le foie d’un patient, le même gène du métabolisme était souvent muté de façon récurrente. Cependant, le schéma des mutations diffère d’un patient à l’autre, ce qui suggère qu’il serait possible de répartir les maladies du foie en différents sous-groupes définis par leur schéma de mutations. En poursuivant les recherches, il pourrait être possible de développer et d’adapter de nouveaux traitements à ces sous-groupes.