Une nouvelle étude identifie deux gènes, précédemment signalés comme étant impliqués dans le cancer, comme régulateurs de l’état métabolique du foie. Les altérations de ces gènes influencent la probabilité de développer une maladie du foie gras.
L’épidémie d’obésité dans le monde a augmenté le risque d’accumulation de graisses dans le foie, préambule à l’inflammation et à la maladie hépatique. Pourtant, le développement de la stéatose hépatique chez les personnes maigres et de poids normal, ainsi que chez les personnes suivant un régime alimentaire sain, reste un paradoxe intriguant. Les scientifiques savent que deux gènes, RNF43 et ZNRF3, sont mutés chez les patients atteints de cancer du foie. Toutefois, leur rôle dans le développement du cancer du foie était inconnu jusqu’à présent. Des chercheurs de l’Institut Max Planck de biologie cellulaire moléculaire et de génétique (MPI-CBG) de Dresde, en Allemagne, décrivent maintenant qu’une perte ou une mutation de ces gènes provoque une accumulation de lipides et une inflammation dans le foie chez des souris non obèses nourries avec un régime normal. Ces altérations génétiques augmentent non seulement l’accumulation de graisses mais aussi le nombre de cellules hépatiques (hépatocytes) en prolifération. Chez les patients humains, ces altérations augmentent également le risque de développer une NASH et une stéatose hépatique et réduisent le temps de survie du patient. Ces résultats pourraient faciliter la découverte de personnes à risque et favoriser de nouvelles interventions thérapeutiques et une meilleure gestion de la maladie.
Le foie est notre organe métabolique central, qui est vital pour la détoxification et la digestion. Les maladies chroniques du foie, telles que la cirrhose, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique (NASH, foie enflammé), ainsi que le cancer du foie, sont en augmentation dans le monde entier, avec une mortalité combinée de deux millions d’individus par an. Il est donc plus important que jamais de comprendre leurs causes et les mécanismes moléculaires sous-jacents des maladies du foie afin de prévenir, gérer et traiter ces sous-groupes de population de patients en augmentation. Des études antérieures sur la génomique du cancer ont identifié RNF43 et ZNRF3 comme des gènes mutés chez les patients atteints de cancer du côlon et du foie. Cependant, leur rôle dans les maladies du foie n’a pas été exploré. Le laboratoire de recherche de Meritxell Huch au MPI-CBG, en collaboration avec des collègues du Gurdon Institute (Cambridge, UK) et de l’Université de Cambridge, a maintenant étudié les mécanismes par lesquels les altérations de ces deux gènes peuvent affecter l’émergence de maladies du foie. Leur étude est publiée dans la revue Nature Communications.
Pour atteindre cet objectif, les chercheurs ont travaillé avec des souris comme modèle animal, des données provenant d’individus humains, des tissus humains et des cultures d’organoïdes de foie, qui sont des microstructures cellulaires en 3D constituées d’hépatocytes qui ressemblent à du foie dans un plat. Germán Belenguer, premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral dans le groupe de Meritxell Huch, explique : « Avec l’organoïde, nous avons pu cultiver des hépatocytes mutés uniquement dans ces gènes, et nous avons vu que la perte de ceux-ci active un signal qui régule le métabolisme des lipides. En conséquence, le métabolisme des graisses n’est plus sous contrôle et les lipides s’accumulent dans le foie, ce qui entraîne à son tour une stéatose hépatique. Un autre résultat du signal activé est que les hépatocytes se multiplient de manière incontrôlée. Ces deux mécanismes combinés facilitent la progression vers la maladie du foie gras et le cancer. » Les scientifiques ont ensuite comparé les résultats des expériences avec les données des patients dans un ensemble de données accessibles au public du Consortium international sur le génome du cancer. Ils ont évalué le pronostic de survie lorsque les deux gènes sont mutés chez des patients atteints de cancer du foie et ont constaté que les patients avec ces gènes mutés présentent une maladie du foie gras et ont un pronostic plus mauvais que les patients atteints de cancer du foie avec les deux gènes non mutés.
« Nos résultats peuvent aider à identifier les personnes présentant une mutation de RNF43/ZNRF3 et donc un risque de développer une stéatose hépatique ou un cancer du foie », explique Meritxell Huch. Elle poursuit : « Avec l’augmentation alarmante de la consommation de graisses et de sucres dans le monde, l’identification des individus déjà prédisposés parce qu’ils sont porteurs de ces mutations génétiques pourrait être importante pour l’intervention thérapeutique et la gestion de la maladie, en particulier à des stades très précoces ou même avant le début de la maladie. Nous aurons besoin de plus d’études pour caractériser davantage les rôles des deux gènes dans la stéatose hépatique humaine, la NASH, et le cancer du foie humain et pour identifier les thérapeutiques qui pourraient aider les patients qui sont déjà intrinsèquement prédisposés à développer la maladie. »
Source : MPI-CBG: Development of fatty liver disease under a healthy diet