Cette perte de mitochondries entraîne un stress oxydatif pouvant potentiellement tuer les cellules cancéreuses, bien que les chercheurs spéculent que les cellules cancéreuses pourraient trouver des moyens de supprimer cet effet.
Nécroptose modifié
La nécroptose est une forme programmée de nécrose qui commence par l’assemblage du ligand du TNF (facteur de nécrose tumorale) à son récepteur membranaire, le récepteur TNFR (récepteur du facteur de nécrose tumorale). Une fois activé, le domaine intracellulaire de TNFR commence le recrutement de la protéine de domaine de mort liée à l’adaptateur associée à TNFR-1, TRADD, qui recrute RIPK1 et deux ubiquitine ligases: TRAF2 et clAP1. Ce complexe s’appelle le complexe TNFR-1 I.
Le complexe I est ensuite modifié par les IAP (inhibiteurs de protéines de l’apoptose) et le LUBAC (complexe d’assemblage d’ubiquitination linéaire), qui génèrent des liaisons linéaires d’ubiquitine. L’ubiquitination du complexe-I conduit à l’activation de NF-KB, qui à son tour active l’expression de la protéine inhibitrice FLIP-like FLIP. Le FLIP se lie ensuite à la caspase-8, formant un hétérodimère FLIP de la caspase-8 dans le cytosol qui perturbe l’activité de la caspase-8 et empêche la survenue d’une apoptose à médiation par la caspase-8.
L’assemblage du complexe II-b commence alors dans le cytosol. Ce nouveau complexe contient l’hétérodimère FLIP de la caspase-8, ainsi que RIPK1 et RIPK3. L’inhibition de la caspase au sein de ce complexe permet à RIPK1 et à RIPK3 de s’autotransphosphoryler mutuellement, formant un autre complexe appelé le nécrosome. Le nécrosome commence à recruter des protéines MLKL (protéine de type domaine mixte), qui sont phosphorylées par RIPK3 et qui se transfèrent immédiatement vers des radeaux lipidiques à l’intérieur de la membrane plasmique. Cela conduit à la formation de pores dans la membrane, ce qui permet à l’afflux de sodium d’augmenter, et par conséquent de la pression osmotique, ce qui provoque éventuellement la rupture de la membrane cellulaire.
Apoptose
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La voie extrinsèque apoptotique commence par la formation du complexe TNFR-1, qui contient TRADD, RIPK1 et deux ligases d’ubiquitine: TRAF2 et clAP1
Contrairement à la voie nécroptotique, cette voie n’inclut pas l’inhibition de la caspase-8. Ainsi, en l’absence de fonction NF-κB, le FLIP n’est pas produit et, par conséquent, la caspase-8 active s’assemble avec le FADD, le RIPK1 et le RIPK3 dans le cytosol, formant ainsi le complexe IIa.
La Caspase-8 active Bid, une protéine qui se lie à la membrane mitochondriale, permettant la libération de molécules mitochondriales intermembranaires telles que le cytocrome c. Cytocrome c s’assemble alors avec les molécules Apaf 1 et ATP, formant un complexe appelé apoptosome. L’activation des caspases 3 et 9 par l’apoptosome déclenche une cascade protéolitique qui conduit finalement à la dégradation des organites et des protéines, ainsi qu’à la fragmentation de l’ADN, induisant la mort cellulaire par apoptose.