L’acidémie méthylmalonique et l’homocystinurie (type cblC), une forme de déficit héréditaire en vitamine B12 intracellulaire, constituent un trouble métabolique et multisystémique rare, causé par des mutations du MMACHC.

Les patients atteints de cblC peuvent présenter des anomalies neurodéveloppementales graves, notamment une microcéphalie, une hydrocéphalie et des convulsions, ainsi que des anomalies rénales, cardiaques et hématologiques. Les mutations de MMACHC ont été les seules causes connues de cblC, jusqu’à récemment, lorsqu’un variant de la maladie lié à l’X était décrit, appelé cblX. Cette variante s’est avérée être due à des mutations du gène lié à l’X codant pour le cofacteur de transcription HCFC1, connu pour être un partenaire obligatoire du facteur de transcription RONIN (THAP11). Curieusement, il a été découvert qu’un seul patient présentant des résultats similaires à ceux de cblX était porteur d’une mutation de RONIN. Les patients, présentant à la fois des mutations HCFC1 et RONIN, ont montré une réduction spectaculaire de la transcription de MMACHC. Nous avons précédemment montré que le complexe transcriptionnel Hcfc1 / Ronin régule directement l’expression de Mmachc chez la souris. Ces résultats suggèrent que cblX et le nouveau désordre de Ronin (THAP11) constituent une nouvelle famille de désordres rares et graves de type cblC qui sont de nature transcriptionnelle. En conséquence, nous avons généré un modèle de souris portant la mutation humaine en Ronin (RoninF80L), dans le but de mieux comprendre les mécanismes cellulaires sous-jacents à la physiopathologie de ces maladies neurodéveloppementales dévastatrices. Nous rapportons ici la génération du premier modèle de souris, RoninF80L, ainsi que sa caractérisation phénotypique et moléculaire. Les souris homozygotes RoninF80L meurent peu de temps après la naissance et présentent de graves anomalies du développement cérébral qui récapitulent celles observées chez les patients humains présentant une déficience en cblX et en Ronin. De plus, conformément à une carence en vitamine B12, les cellules des embryons homozygotes de RoninF80L présentent des anomalies du métabolisme de la cobalamine. De manière surprenante cependant, les analyses d’ARN-seq et de ChIP-seq ont également révélé un rôle pour la biogenèse des ribosomes dans la physiopathologie de la maladie. De plus, nous avons pu montrer qu’il existait également un déficit fonctionnel dans la biogenèse des ribosomes et donc dans la traduction des protéines. Ceci identifie pour la première fois un rôle pour Ronin dans la biogenèse des ribosomes. Ensemble, les données phénotypiques et moléculaires confirment que le modèle murin RoninF80L constituera un outil puissant pour mieux découvrir la pathophysiologie de cette famille complexe de maladies.