Les maladies hépatiques, telles que la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), anciennement connue sous le nom de « maladie du foie gras non alcoolique », et sa forme plus sévère, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), affectent une part importante de la population mondiale. Ces affections sont souvent liées à l’obésité, à une mauvaise alimentation et au manque d’exercice. Elles se caractérisent par une accumulation de graisse dans le foie, entraînant inflammation et cicatrisation. À terme, cela peut provoquer une fibrose, une cirrhose et une insuffisance hépatique.

Le rôle clé de NAD+ et de l’enzyme ACMSD

Un facteur important dans la progression de ces maladies est la diminution des niveaux de NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide), une molécule essentielle pour de nombreux processus cellulaires, tels que la production d’énergie, la réparation de l’ADN et le contrôle de l’inflammation. Les chercheurs ont découvert qu’en inhibant l’enzyme ACMSD (α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde décarboxylase), présente principalement dans le foie et les reins, ils pouvaient augmenter les niveaux de NAD+ dans le foie. L’ACMSD est impliquée dans la dégradation de l’acide aminé tryptophane et limite la production de NAD+.

Une avancée thérapeutique

Une étude récente a montré qu’en bloquant l’ACMSD, on peut augmenter les niveaux de NAD+ dans le foie. Cette augmentation entraîne une réduction de l’inflammation, des dommages à l’ADN et de la fibrose dans des modèles murins de MASLD/MASH. Les chercheurs ont utilisé des cellules de foie de rongeurs, des organoïdes de foie humain (mini-foies cultivés en laboratoire), ainsi qu’un modèle de souris nourries avec un régime riche en graisses pour imiter les conditions qui provoquent MASLD/MASH chez l’homme. En administrant un inhibiteur d’ACMSD appelé TLC-065 à des souris ayant développé la maladie, ils ont constaté une nette amélioration de la fonction hépatique, avec une augmentation des niveaux de NAD+ et une réduction des dommages au foie. Les résultats obtenus avec les organoïdes de foie humain sont également prometteurs, montrant une réduction des marqueurs de dommages à l’ADN.

Implications pour le traitement

Ces résultats indiquent que l’inhibition de l’ACMSD pourrait représenter une nouvelle piste thérapeutique pour les patients atteints de MASLD et MASH. En stimulant la production de NAD+ dans le foie, il serait possible de limiter les dommages sévères causés par ces maladies et de réduire le risque de progression vers la cirrhose. Cette approche souligne l’importance des voies métaboliques dans les maladies hépatiques et fait de l’ACMSD une cible prometteuse pour le développement de médicaments.

Source : https://actu.epfl.ch/news/a-novel-approach-to-combat-fatty-liver-disease