On sait depuis un certain temps que la glande thyroïde est un puissant régulateur du métabolisme de l’organisme, ce qui en fait la clé de nombreux problèmes de santé. Mais les détails moléculaires de l’action de l’hormone thyroïdienne sur les cellules de l’organisme n’ont jamais été entièrement compris. Des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont fait un grand pas vers la résolution de ce mystère en montrant que l’hormone thyroïdienne ne fonctionne pas comme un simple interrupteur, mais plutôt comme un variateur d’intensité.
Les biologistes savent que, dans les cellules où l’hormone thyroïdienne agit pour réguler le métabolisme, elle opère dans le noyau cellulaire, augmentant l’activité de certains gènes et diminuant celle d’autres. Les détails de la manière dont l’hormone contrôle l’activité des gènes sont restés pour la plupart inconnus, en raison des obstacles techniques qui ont rendu leur étude difficile. Les chercheurs de Penn Medicine, qui font état de leur découverte aujourd’hui dans Genes and Development, ont pu surmonter nombre de ces obstacles techniques pour fournir une image beaucoup plus claire des mécanismes d’action de base de l’hormone thyroïdienne – ce qui a permis de renverser d’autres modèles importants de ces mécanismes.
« Nous avons pu montrer dans cette étude que l’hormone thyroïdienne ne se contente pas d’activer ou de désactiver les choses, comme le suggère le modèle canonique, mais qu’elle modifie plus subtilement l’équilibre entre la répression et l’amélioration de l’activité génique », a déclaré le chercheur principal Mitchell Lazar, MD, PhD, professeur Ware de diabète et de maladies métaboliques, et directeur de l’Institute for Diabetes, Obesity and Metabolism, à Penn Medicine. « Pourtant, comme le savent les personnes atteintes d’hypothyroïdie, le manque d’hormones thyroïdiennes peut avoir des effets profonds sur l’organisme. »
Les maladies de la glande thyroïde, notamment l’hypothyroïdie, l’hyperthyroïdie et le goitre, sont décrites depuis aussi longtemps qu’il y a des médecins. La molécule produite par la thyroïde, la thyroxine, précurseur chimique de la principale forme active de l’hormone thyroïdienne, a été identifiée en 1914.
Les endocrinologues ont également reconnu depuis longtemps que l’hormone thyroïdienne est un régulateur essentiel du métabolisme dont l’insuffisance peut entraîner non seulement des maladies thyroïdiennes évidentes, mais aussi une prise de poids et des problèmes métaboliques connexes, notamment le diabète, l’hypercholestérolémie et la stéatose hépatique. Ainsi, le mécanisme d’action de l’hormone, s’il est compris, pourrait être une cible médicamenteuse d’une valeur énorme pour la médecine.
Mais bien que les scientifiques sachent depuis près de 40 ans que l’hormone thyroïdienne agit dans le noyau cellulaire pour contrôler l’activité des gènes en se liant à des protéines spéciales appelées récepteurs de l’hormone thyroïdienne, la manière dont tout cela fonctionne est restée une énigme – en grande partie parce que les interactions entre l’hormone thyroïdienne et ses récepteurs ont été difficiles à étudier. Entre autres difficultés, les récepteurs sont normalement produits en quantités relativement minuscules dans les cellules, et les scientifiques ne disposaient pas d’un bon moyen de marquer leurs sites de liaison sur l’ADN – et de voir comment ces sites de liaison diffèrent lorsque l’hormone thyroïdienne est présente.
Dans cette nouvelle étude, dont Yehuda Shabtai, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Lazar, est l’auteur principal, les chercheurs ont mis au point un modèle de souris dans lequel une étiquette spéciale a été ajoutée au TRβ, le principal récepteur des hormones thyroïdiennes dans le foie – où certains des effets métaboliques les plus importants des hormones thyroïdiennes se produisent. Les chercheurs ont utilisé cette étiquette pour marquer les milliers d’endroits sur l’ADN où TRβ se lie, à la fois dans une condition où l’hormone thyroïdienne était présente et pouvait se lier à TRβ et aussi lorsque l’hormone était largement absente. Grâce à ces expériences et à d’autres, l’équipe a fourni des preuves solides que l’hormone thyroïdienne fonctionne avec la TRβ d’une manière étonnamment subtile.
Lorsqu’elle se lie à un site donné sur l’ADN enroulé dans le noyau, la TRβ va renforcer ou réprimer l’activité d’un ou plusieurs gènes proches. Pour y parvenir, elle forme des complexes avec d’autres protéines appelées coactivateurs et corépresseurs. Les chercheurs ont montré que lorsque l’hormone thyroïdienne est liée à la TRβ, elle peut modifier l’équilibre de ces protéines co-régulatrices associées en faveur d’une plus grande activation des gènes à certains endroits, et d’une plus grande répression des gènes à d’autres. Cela contraste avec les modèles antérieurs de la fonction des hormones thyroïdiennes et de la TRβ, dans lesquels les hormones thyroïdiennes ont un effet plus absolu, de type interrupteur, sur l’activité des gènes.
Les chercheurs reconnaissent qu’il reste encore du travail à faire pour élucider pourquoi la liaison de l’hormone thyroïdienne à la TRβ réduit l’activité génique à certains sites de l’ADN et augmente l’activité génique à d’autres sites. Mais ils considèrent ces nouvelles découvertes comme une avancée significative dans la compréhension d’un processus fondamental de la biologie – un processus que les futurs médicaments pourraient être en mesure de cibler précisément pour traiter une variété de maladies métaboliques.
Source : Discovery Illuminates How Thyroid Hormone ‘Dims’ Metabolism – Penn Medicine