Les bactéries intestinales et une alimentation riche en tryptophane, un acide aminé, peuvent jouer un rôle protecteur contre l’E. coli pathogène, qui peut provoquer de graves maux d’estomac, des crampes, de la fièvre, des hémorragies intestinales et une insuffisance rénale, selon une étude publiée le 13 mars dans la revue Nature.
La recherche révèle comment le tryptophane alimentaire – un acide aminé que l’on trouve principalement dans les produits animaux, les noix, les graines, les céréales complètes et les légumineuses – peut être décomposé par les bactéries intestinales en petites molécules appelées métabolites. Il s’avère que certains de ces métabolites peuvent se lier à un récepteur sur les cellules épithéliales (de surface) de l’intestin, déclenchant une voie qui réduit finalement la production de protéines que les E. coli utilisent pour s’attacher à la paroi de l’intestin où ils provoquent l’infection. Lorsque les E. coli ne parviennent pas à se fixer et à coloniser l’intestin, l’agent pathogène se déplace de manière bénigne et s’élimine de l’organisme.
La recherche décrit un rôle jusqu’alors inconnu d’un récepteur, le DRD2, dans l’intestin. Le DRD2 est connu pour être un récepteur de dopamine (neurotransmetteur) dans les systèmes nerveux central et périphérique.
« En fait, ce récepteur pourrait jouer un rôle dans deux domaines complètement différents, ce qui n’était pas apprécié avant nos découvertes », a déclaré Pamela Chang, professeur agrégé d’immunologie au Collège de médecine vétérinaire et de biologie chimique au Collège des arts et des sciences. « Nous pensons essentiellement que DRD2 travaille au noir dans l’intestin en tant que capteur de métabolites microbiens, et que son effet en aval est de contribuer à la protection contre l’infection.
Samantha Scott, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Chang, est le premier auteur de l’étude intitulée « Dopamine Receptor D2 Confers Colonization Resistance via Microbial Metabolites » (Le récepteur de dopamine D2 confère une résistance à la colonisation via les métabolites microbiens).
Maintenant que Chang, Scott et leurs collègues ont identifié une voie spécifique pour aider à prévenir l’infection par E. coli, ils peuvent commencer à étudier le récepteur DRD2 et les composants de sa voie en aval pour trouver des cibles thérapeutiques.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des souris infectées par Citrobacter rodentium, une bactérie qui ressemble beaucoup à E. coli, car certains E. coli pathogènes n’infectent pas les souris. Grâce à des expériences, les chercheurs ont constaté qu’il y avait moins d’agents pathogènes et d’inflammation (signe d’un système immunitaire actif et d’une infection) après que les souris aient été nourries avec un régime supplémenté en tryptophane. Ensuite, pour montrer que les bactéries intestinales avaient un effet, ils ont administré aux souris des antibiotiques pour épuiser les microbes dans l’intestin et ont constaté que les souris étaient infectées par C. rodentium malgré un régime à base de tryptophane, ce qui confirme que la protection contre le tryptophane dépendait des bactéries intestinales.
Ensuite, à l’aide de la spectrométrie de masse, ils ont recherché l’identité chimique des métabolites du tryptophane dans un échantillon d’intestin et ont identifié trois de ces métabolites qui augmentaient de manière significative en cas de régime à base de tryptophane. Toujours sur la base des niveaux d’agents pathogènes et d’inflammation, ces trois métabolites ont eu le même effet protecteur sur les souris qu’un régime complet à base de tryptophane.
Passant à la vitesse supérieure, les chercheurs ont utilisé la bio-informatique pour trouver les protéines (et les récepteurs) susceptibles de se lier aux métabolites du tryptophane et, à partir d’une longue liste, ils ont identifié trois récepteurs apparentés au sein de la même famille de récepteurs de la dopamine. En utilisant une lignée de cellules intestinales humaines en laboratoire, ils ont pu isoler le récepteur DRD2 comme étant celui qui avait un effet protecteur contre l’infection en présence de métabolites de tryptophane.
Après avoir identifié les métabolites et le récepteur, ils ont analysé la voie en aval de DRD2 dans les cellules épithéliales de l’intestin humain. Ils ont finalement découvert que lorsque la voie DRD2 était activée, la capacité de l’hôte à produire une protéine régulatrice de l’actine était compromise. C. rodentium (et E. coli) ont besoin d’actine pour se fixer sur les cellules épithéliales de l’intestin, où ils colonisent et injectent des facteurs de virulence et des toxines dans les cellules qui provoquent les symptômes. Mais sans polymérisation de l’actine, ils ne peuvent pas s’attacher et l’agent pathogène passe à travers et s’en va.
Les expériences ont révélé un nouveau rôle du récepteur de la dopamine DRD2 dans l’intestin, qui contrôle les protéines d’actine et affecte une voie jusqu’alors inconnue pour empêcher la capacité d’une bactérie pathogène à coloniser l’intestin.