En combinant une analyse rétrospective des dossiers cliniques et des études approfondies en laboratoire, des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont découvert que la vitamine E peut améliorer les réponses à l’immunothérapie en stimulant l’activité des cellules dendritiques dans la tumeur. Ces résultats ont été publiés aujourd’hui dans Cancer Discovery.

Les chercheurs ont démontré que la vitamine E se lie directement à la protéine de contrôle SHP1 et bloque son activité dans les cellules dendritiques, ce qui augmente la présentation des antigènes et prépare les lymphocytes T à une réponse immunitaire antitumorale. Les résultats indiquent de nouvelles approches thérapeutiques possibles pour améliorer les résultats de l’immunothérapie, notamment des combinaisons avec la vitamine E ainsi que le ciblage direct de SHP1 dans les cellules dendritiques.

« Cette étude élargit notre compréhension des facteurs qui peuvent influencer les réponses aux immunothérapies », a déclaré l’auteur correspondant Dihua Yu, M.D., Ph.D., président intérimaire de l’oncologie moléculaire et cellulaire. « Nous avons démontré que la vitamine E peut revigorer la présentation des antigènes par les cellules dendritiques via l’inhibition de SHP1. Ces résultats indiquent que les cellules dendritiques traitées à la vitamine E ou rendues silencieuses par SHP1 et les vésicules extracellulaires dérivées des cellules dendritiques pourraient être développées en tant qu’immunothérapies puissantes pour de futures applications cliniques. »

La vitamine E liée à une meilleure réponse à l’immunothérapie

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, un type d’immunothérapie, apportent des réponses durables à de nombreux patients atteints de cancer, mais tous n’en bénéficient pas. Il est nécessaire de comprendre ces réponses variées afin d’améliorer les résultats pour un plus grand nombre de patients.

Les compléments alimentaires sont censés renforcer l’immunité, mais on sait peu de choses sur les effets des compléments sur l’activité de l’immunothérapie. Pour explorer ce lien, les chercheurs ont effectué une analyse rétrospective des données cliniques des patients du MD Anderson traités par immunothérapie.

Les patients atteints de mélanome qui prenaient de la vitamine E alors qu’ils étaient sous traitement par des inhibiteurs de points de contrôle anti-PD-1/PD-L1 avaient une survie nettement améliorée par rapport aux patients qui ne prenaient pas de vitamine E ou de multivitamines. Ce résultat a été reproduit dans une cohorte mixte indépendante de patients atteints de cancers du sein, du côlon et du rein. Cependant, les patients qui prenaient de la vitamine E alors qu’ils étaient traités par chimiothérapie n’ont pas bénéficié des mêmes avantages, ce qui suggère que les effets étaient propres à la chimiothérapie.

Ensuite, les chercheurs ont démontré que la vitamine E améliorait les réponses aux inhibiteurs de points de contrôle dans des modèles murins immunogènes de cancer du sein et de mélanome. Cependant, les modèles présentant de faibles niveaux de cellules dendritiques infiltrant la tumeur n’ont pas bénéficié de la vitamine E, ce qui suggère que les effets dépendent de ces cellules.

Décryptage des effets de la vitamine E sur les cellules dendritiques

Les cellules dendritiques sont une catégorie spécifique de cellules immunitaires chargées de présenter des protéines anormales – appelées antigènes – pour amorcer les lymphocytes T, ce qui constitue une étape essentielle de la réponse immunitaire antitumorale. Cependant, les cellules dendritiques associées aux tumeurs peuvent devenir dysfonctionnelles en raison de signaux suppressifs dans le microenvironnement tumoral.

Les chercheurs ont démontré que le traitement à la vitamine E entraînait une régulation à la hausse de plusieurs marqueurs d’activation sur les cellules dendritiques. De plus, les cellules dendritiques des tumeurs traitées à la vitamine E ont favorisé une plus grande prolifération des cellules T par rapport aux témoins, ce qui suggère que la vitamine E a renforcé l’étape d’amorçage.

Grâce à des études moléculaires et structurelles, les chercheurs ont découvert que la vitamine E pénètre dans les cellules dendritiques et se lie à la protéine SHP1 – qui agit comme un point de contrôle pour réguler l’activité des cellules dendritiques – afin de bloquer son activité et d’améliorer la fonctionnalité des cellules dendritiques pour amorcer les lymphocytes T.

Le blocage de la protéine SHP1 a reproduit génétiquement les résultats obtenus avec la vitamine E, entraînant une augmentation de la présentation des antigènes qui a stimulé les réponses antitumorales des lymphocytes T. De même, le blocage de SHP1 a amélioré la présentation de l’antigène dans les vésicules extracellulaires libérées par les cellules dendritiques – un autre mode important de communication entre les cellules dendritiques et les cellules T.

Cibler SHP1 pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique

Comme la vitamine E semble améliorer la présentation des antigènes par les cellules dendritiques, les chercheurs ont cherché à savoir si la vitamine E pouvait améliorer les réponses aux thérapies connues pour libérer des antigènes tumoraux et recruter une infiltration de cellules dendritiques.

Les résultats du laboratoire ont démontré que le traitement à la vitamine E pouvait augmenter les effets des vaccins anticancéreux et des chimiothérapies immunogènes associées aux inhibiteurs de points de contrôle, y compris dans un modèle de cancer du pancréas résistant à l’immunothérapie.

« SHP1 est une cible attrayante pour activer efficacement les cellules dendritiques en vue du développement d’une immunothérapie puissante », a déclaré l’auteur principal, Xiangliang Yuan, Ph.D., chercheur en oncologie moléculaire et cellulaire. « Ces travaux ont permis de mieux comprendre l’interaction entre la vitamine E et SHP1, ce qui nous aidera à développer des inhibiteurs allostériques plus spécifiques de SHP1. De manière convaincante, il apparaît que libérer les cellules dendritiques en inhibant SHP1 pourrait être une stratégie avantageuse pour renforcer l’immunité antitumorale. »

L’équipe de recherche explore maintenant les possibilités avec des collaborateurs cliniques du MD Anderson pour évaluer prospectivement les effets de la vitamine E en association avec des inhibiteurs de points de contrôle et d’autres immunothérapies. Les membres de l’équipe explorent également les possibilités de développer un inhibiteur ciblé de SHP1 ainsi que des cellules dendritiques modifiées par SHP1 et des vésicules extracellulaires dérivées de cellules dendritiques comme nouvelles options thérapeutiques futures.

Source :https://www.mdanderson.org/newsroom/study-finds-vitamin-e-can-boost-immunotherapy-responses.h00-159538956.html