L’obésité et le déclin cognitif peuvent se produire en association. Le dysmétabolisme cérébral et la résistance à l’insuline pourraient être des traits sous-jacents courants. Nous avions pour objectif d’examiner les effets du régime alimentaire riche en graisses sur le déclin cognitif et des déficiences cognitives sur la consommation de nourriture et le poids corporel, ainsi que sur l’efficacité du traitement chronique par l’insuline intranasale (INI). Nous avons utilisé des souris témoins (C) et triples transgéniques (3 × Tg, un modèle de la pathologie d’Alzheimer) pour mesurer la masse cérébrale, le métabolisme du glucose et la réponse métabolique à une administration aiguë d’INI (sensibilité à l’insuline cérébrale). Y-Maze, la tomographie par émission de positrons et l’histologie ont été utilisés chez des souris âgées de 8 et 14 mois recevant un régime alimentaire normal (ND) ou une HFD. La thérapie INI chronique a été testée dans un groupe supplémentaire de 3 × Tg-HFD. Les groupes 3 × Tg surestiment et ont un poids corporel inférieur, mais un IMC similaire, à celui des témoins du même régime. Le déclin cognitif était progressif de HFD à 3 × Tg-ND à 3 × Tg-HFD. À 8 mois, l’absorption de glucose à jeun par le cerveau était augmentée de C-HFD, et cet effet était atténué chez des souris 3 × Tg-HFD, présentant également une résistance à l’insuline cérébrale. La masse cérébrale a été réduite chez les souris 3 × Tg à 14 mois. Les dimensions du gyrus denté correspondaient aux résultats cognitifs. L’INI chronique a préservé la cognition, le gyrus denté et le métabolisme, réduisant la consommation de nourriture et le poids corporel chez des souris 3 × Tg-HFD. Sur le plan périphérique, la leptine a été supprimée et PAI-1 élevé chez des souris 3 × Tg, en corrélation inverse avec la GU cérébrale. En conclusion, 3 × Tg de fond et HFD exercent un effet additif (gènes * lifestyle) sur le cerveau, et le dysfonctionnement cognitif est accompagné d’une augmentation de l’apport alimentaire chez les souris 3 × Tg. Les taux de PAI-1 et le déficit en leptine ont été identifiés comme des contributeurs périphériques potentiels. L’INI chronique a amélioré les résultats périphériques et centraux.