Les interactions bidirectionnelles complexes reliant la communauté microbienne intestinale et le système nerveux central, regroupées sous le concept d’axe microbiote-intestin-cerveau, bouleversent notre compréhension de l’étiopathogénie de la maladie d’Alzheimer. Les données cliniques récentes démontrent de façon concordante que les patients atteints de troubles cognitifs légers ou d’une démence d’Alzheimer avérée présentent une dysbiose fécale marquée, caractérisée par une déplétion d’espèces anti-inflammatoires et une signature métagénomique pro-inflammatoire corrélée à la charge amyloïde cérébrale mesurée par TEP scan.
Une revue narrative et biochimique remarquable rédigée par Cavalluzzi et son équipe dans Molecules explore comment les composés naturels végétaux, en particulier les polyphénols complexes, sont métabolisés par la flore colique en métabolites bioactifs de bas poids moléculaire capables d’exercer une action neuroprotectrice ciblée sur le parenchyme cérébral.
La majorité des polyphénols alimentaires (ellagitanins de la grenade et des noix, flavanols du cacao, anthocyanes des baies, résvératrol du raisin) présentent une très faible biodisponibilité dans l’intestin grêle proximal en raison de leur encombrement stérique et de leur glycosylation. Ils transitent jusqu’au côlon distal où les bactéries commensales (telles que Gordonibacter urolithinfaciens ou Eggerthella lenta) les hydrolysent et les déhydroxylent pour produire des dérivés phénoliques lipophiles hautement bioassimilables.
L’exemple le plus spectaculaire analysé par les auteurs est celui de l’urolithine A, produite à partir de l’acide ellagique. Contrairement à son précurseur, l’urolithine A franchit aisément la barrière intestinale et la barrière hémato-encéphalique via les transporteurs de monocarboxylates. Au sein des neurones corticaux et des cellules microgliales, elle exerce deux actions régulatrices déterminantes : – Elle active puissamment la mitophagie neuronale via la voie PINK1/Parkin, permettant l’élimination des mitochondries sénescentes productrices de radicaux libres et prévenant la déplétion en ATP synaptique. – Elle réprime la voie de signalisation du récepteur TLR4 et désactive l’inflammasome NLRP3 microglial, inhibant le clivage de la pro-caspase-1 et stoppant la libération explosive d’interleukine-1 bêta dans le milieu extracellulaire.
De même, les métabolites phénoliques dérivés des flavanols (acides phénylvalérolactoniques) bloquent l’auto-assemblage des monomères de peptide bêta-amyloïde en protofibrilles cytotoxiques et inhibent l’activité de la bêta-sécrétase (BACE-1).
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Pour le clinicien, la prise en charge préventive du déclin neurocognitif doit donc associer des apports abondants en sources variées de polyphénols à des interventions d’écologie microbienne (prébiotiques bifidogènes, fibres solubles diversifiées) afin de restaurer la machinerie bactérienne enzymatique indispensable à la génération de ces précieux métabolites neuroprotecteurs.
La régulation de la barrière hémato-encéphalique par les métabolites bactériens constitue une autre voie de protection neurovasculaire capitale. Les acides phénoliques issus de la dégradation microbienne de l’acide férulique et de la quercétine stimulent l’expression de la claudine-5 et de l’occludine au niveau des cellules endothéliales cérébrales, s’opposant à la perméabilité excessive de la BHE observée aux stades précoces de la démence d’Alzheimer. Cette étanchéité rétablie prévient l’entrée de macromolécules toxiques et de pathogènes sanguins dans le tissu cérébral.
En consultation de médecine fonctionnelle, le repérage du métatype intestinal du patient permet d’individualiser les conseils diététiques. Pour les sujets non producteurs d’urolithines (déficitaires en bactéries déhydroxysantes), l’apport direct de prébiotiques spécifiques tels que l’inuline de chicorée et les arabinoxylanes permet de réensemencer et de stimuler les clades bactériens compétents. Cette synergie entre apport polyphénolique et soutien de la flore colique optimise la génération continue de ces molécules neuroactives d’avant-garde.
Par ailleurs, les métabolites bactériens exercent une régulation négative sur la neuro-inflammation induite par le peptide bêta-amyloïde en modulant les voies de survie cellulaire PI3K/Akt. Dans les modèles in vitro, l’incubation de cellules neuronales avec des métabolites d’urolithine A prévient la perte de potentiel de membrane mitochondriale et maintient les niveaux physiologiques de facteur neurotrophique BDNF.
Cette synergie entre les métabolites postbiotiques et les récepteurs neuronaux souligne l’intérêt de promouvoir des régimes méditerranéens ou MIND (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay) riches en polyphénols complexes pour préserver l’autonomie cognitive des patients âgés à risque élevé.
