Environ un tiers des personnes épileptiques développent une résistance aux traitements : échec des antiépileptiques, puis parfois de la chirurgie, de la stimulation du nerf vague (VNS) ou du régime cétogène (RC). L’axe microbiote-intestin-cerveau pourrait expliquer une partie de cette hétérogénéité. Le projet CARE (MiCrobiota-gut-brain Axis in Resistant Epilepsy), dont le protocole est publié en 2026 dans BMJ Open (Borghi et al.), vise à identifier des signatures microbiennes et épigénétiques prédictives de la réponse thérapeutique.

Contexte : pourquoi l’intestin en épileptologie ?

Le régime cétogène modifie la composition du microbiote et produit des cétocorps dont certains effets anticonvulsivants passent par la flore (notamment l’acétate). La stimulation vagale influence à la fois le système nerveux autonome et le transit intestinal. Des études pilotes suggèrent des profils microbiens distincts chez les répondeurs vs non-répondeurs au RC.

Ce protocole transforme ces indices en étude prospective multicentrique avec collecte longitudinale de selles et de sang, métagénomique et profils de méthylation de l’ADN hôte.

Design du protocole CARE

Quatre cohortes d’intervention

Les participants sont stratifiés selon la prise en charge prévue :

1. Épilepsie naissante, naïve de traitement, début d’antiépileptiques
2. Épilepsie focale résistante, chirurgie prévue
3. Épilepsie résistante, implantation VNS
4. Épilepsie résistante, initiation du régime cétogène

Cette stratification permet de comparer les trajectoires microbiennes selon la modalité thérapeutique, au lieu de mélanger des populations hétérogènes.

Collecte et omique

À chaque visite :

• Clinique : fréquence des crises (auto-déclaration mensuelle), IMC, évaluation alimentaire, qualité de vie, symptômes digestifs
• Paraclinique : EEG, IRM
• Biologique : selles (métagénomique 16S, métagénomique shotgun, métaprotéomique) ; sang (méthylation ADN sur puces Illumina EPIC)

L’endpoint primaire : identifier des changements microbiens ou des signatures de méthylation prédictifs d’une réduction du nombre mensuel de crises par rapport au baseline.

Hypothèse nutritionnelle et diététique

Pour le diététicien et le neurologue, la cohorte régime cétogène est la plus directement actionable :

• Le RC exige un suivi strict des ratios graisses/protéines/glucides et une surveillance de la tolérance digestive.
• Si le protocole CARE confirme qu’un profil microbien basal prédit la réponse au RC, cela pourrait un jour affiner la sélection des candidats ou adapter les prébiotiques/fibres autorisés dans les variantes du régime (ex. MAD, LGIT).

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• Aujourd’hui, cette prédiction n’existe pas en clinique : le protocole est en cours, sans résultats publiés.

Les cohortes chirurgie et VNS intéressent surtout la neurophysiologie, mais elles incluent aussi une évaluation alimentaire standardisée, utile pour contrôler un confondant majeur.

Analyse statistique prévue

Les auteurs prévoient :

• Modèles multivariés et régressions à effets mixtes pour les trajectoires longitudinales
• Intégration multi-omique (microbiote + méthylation + métadonnées cliniques) pour des biomarqueurs composites
• Endpoint de réponse : réduction des crises vs baseline (seuil à préciser dans les publications ultérieures)

Implications actuelles pour la pratique

Important : il s’agit d’un protocole d’étude, pas d’un essai avec résultats. Aucune recommandation clinique ne peut en découler immédiatement.

Messages utiles dès maintenant :

1. Documenter les symptômes digestifs chez l’épileptique résistant : constipation, diarrhée sous antiépileptiques (ex. acide valproïque), impact sur l’observance du RC.
2. Ne pas prescrire de probiotiques « pour améliorer la réponse épileptique » en dehors d’un protocole validé.
3. Maintenir les critères classiques d’éligibilité au RC (échec de 2 antiépileptiques bien conduits, etc.) sans attendre un test microbiote.
4. Suivre les publications du consortium CARE pour d’éventuelles signatures prédictives.

Lien avec la méthylation et l’épigénétique nutritionnelle

La mesure de la méthylation de l’ADN sur sang périphérique est une originalité du protocole. L’alimentation, le microbiote et les antiépileptiques modifient l’épigénome ; une signature combinée microbiote-méthylation pourrait mieux stratifier les répondeurs qu’un marqueur isolé.

Pour l’instant, cela reste exploratoire. Le lien entre méthylation, métabolisme des folates/B12 et épilepsie existe par ailleurs (homocystéine sous valproate), mais le protocole CARE vise une cartographie plus large via puces EPIC.

Limites anticipées

• Effectif modeste par sous-cohorte (étude multicentrique mais spécialisée)
• Auto-déclaration des crises : biais classique, atténué par EEG et suivi rapproché
• Généralisation hors population italienne incertaine (diète, environnement microbien)
• Régimes cétogènes hétérogènes dans la pratique (ratio, supplémentation)

Ce qu’il faudra surveiller

Les résultats du CARE pourraient, si positifs :

• Proposer des biomarqueurs d’aide à la décision entre RC, VNS et chirurgie
• Éclairer le rôle des AGCC et des souches productrices chez les répondeurs au cétogène
• Ouvrir des essais d’intervention microbienne ciblée en épilepsie résistante

Jusqu’à publication des outcomes, le clinicien continue de s’appuyer sur les guidelines ILAE et les critères de résistance épileptique établis.