Publiés en ligne jeudi avant impression dans le numéro du 17 août des Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), les travaux des scientifiques permettent de mieux comprendre comment la maladie d’Alzheimer se développe et soulignent le rôle longtemps méconnu du cholestérol cérébral. Ces résultats permettent également d’expliquer pourquoi les études génétiques associent le risque d’Alzheimer à une protéine de transport du cholestérol appelée apolipoprotéine E (apoE).

« Nous avons montré que le cholestérol agit essentiellement comme un signal dans les neurones qui détermine la quantité d’Aβ produite – et il n’est donc pas surprenant que l’apoE, qui transporte le cholestérol vers les neurones, influence le risque d’Alzheimer », explique le coauteur principal de l’étude, Scott Hansen, PhD, professeur associé au département de médecine moléculaire de Scripps Research, en Floride.

L’autre coauteur principal de l’étude est Heather Ferris, MD, PhD, professeur adjoint au département de médecine de l’école de médecine de l’université de Virginie. Le premier auteur de l’étude, Hao Wang, est un étudiant diplômé du laboratoire Hansen.

Comprendre l’Aβ

Un type d’Aβ présent dans le cerveau d’Alzheimer peut former de grands agrégats insolubles qui se rassemblent en amas étendus ou « plaques » — l’une des caractéristiques les plus marquantes de la maladie à l’autopsie. Des preuves génétiques établissent une corrélation entre la production d’un sous-type d’Aβ et la maladie d’Alzheimer, mais le rôle de l’Aβ dans le cerveau sain et dans la maladie reste un sujet de débat, après que de nombreux essais cliniques de produits thérapeutiques éliminant l’Aβ ont eu du mal à montrer un avantage.

Dans cette nouvelle étude, Hansen et ses collègues examinent de près le lien entre le cholestérol et la production d’Aβ. Le rôle du cholestérol a été suggéré par diverses études antérieures mais n’a jamais été confirmé directement, en raison de limitations technologiques. Les scientifiques ont utilisé une technique de microscopie avancée appelée imagerie à super-résolution pour « voir », dans les cellules et dans le cerveau de souris vivantes, et ont suivi la manière dont le cholestérol régule la production d’Aβ.

Ils se sont concentrés sur le cholestérol produit dans le cerveau par des cellules auxiliaires essentielles appelées astrocytes, et ont constaté qu’il était transporté par les protéines apoE vers les membranes externes des neurones. Là, il semble contribuer à maintenir des amas de cholestérol et de molécules apparentées, familièrement appelés « radeaux lipidiques ». Les radeaux lipidiques ne sont pas encore bien compris, en partie parce qu’ils sont trop petits pour être visualisés avec des microscopes optiques ordinaires. Grâce à l’amélioration de la technologie, ils sont de plus en plus appréciés comme des plaques tournantes où les molécules de signalisation se rassemblent pour réaliser des fonctions cellulaires clés.

La protéine à partir de laquelle l’Aβ est produite, l’APP, se trouve également dans les membranes neuronales. Les chercheurs ont montré que l’apoE et sa cargaison de cholestérol mettent l’APP en contact avec les radeaux lipidiques voisins. C’est là, dans les radeaux, que se trouvent les enzymes qui clivent l’APP pour former l’Aβ. Ils ont découvert qu’en bloquant le flux de cholestérol, l’APP ne serait plus en contact avec les radeaux lipidiques, ce qui empêcherait efficacement la production d’Aβ.

Le cholestérol et la santé du cerveau

Les scientifiques ont ensuite réalisé une série d’expériences sur des souris âgées « 3xTg-AD », génétiquement modifiées pour surproduire de l’Aβ, développer des plaques d’Aβ et modéliser largement la maladie d’Alzheimer. Ils ont constaté que lorsqu’ils arrêtaient la production de cholestérol dans les astrocytes des souris, la production d’Aβ chutait à un niveau proche de la normale, et les plaques d’Aβ disparaissaient pratiquement. Un autre signe classique de la maladie d’Alzheimer, habituellement observé chez ces souris, est l’accumulation d’agrégats enchevêtrés d’une protéine neuronale appelée tau – et ceux-ci ont également disparu.

En confirmant et en clarifiant le rôle du cholestérol produit par les astrocytes dans la production d’Aβ, l’étude suggère que le ciblage de ce processus mérite d’être exploré pour son potentiel de prévention de la progression de la maladie d’Alzheimer.

Hansen note toutefois que le cerveau a besoin de cholestérol pour de nombreux autres processus, notamment le maintien d’une vigilance et d’une cognition normales. Son laboratoire a découvert dans une étude de 2020 que l’interruption sévère de l’effet du cholestérol dans les neurones par des anesthésiques généraux peut induire une perte de conscience par un mécanisme commun.

« Vous ne pouviez pas simplement éliminer le cholestérol dans les neurones, le cholestérol est nécessaire pour établir un seuil approprié à la fois pour la production d’Aβ et la cognition normale », explique Hansen.

Les résultats offrent de nouvelles preuves des facteurs sous-jacents qui favorisent le développement de la maladie d’Alzheimer. Une variante courante du gène apoE, connue sous le nom de variante E4, est le principal facteur de risque de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. Hansen et ses collègues ont trouvé dans l’étude des preuves que cette variante, par rapport à la variante E3 plus courante et à moindre risque, renforce d’une certaine manière l’association de l’APP avec les radeaux lipidiques, ce qui stimule la production d’Aβ.

Hansen et son laboratoire étudient actuellement comment le transport du cholestérol par l’apoE et le maintien des radeaux lipidiques dans le cerveau influent non seulement sur la production d’Aβ mais aussi sur l’inflammation cérébrale – une autre caractéristique de la maladie d’Alzheimer qui contribue à la destruction du cerveau mais dont les causes sont obscures.

« Nous suggérons ici l’existence d’un mécanisme central, impliquant le cholestérol, qui pourrait aider à expliquer pourquoi les plaques d’Aβ et l’inflammation sont si importantes dans le cerveau d’Alzheimer », déclare Hansen.