Un groupe de chercheurs a mis au point une approche entièrement nouvelle pour traiter les troubles du comportement alimentaire. Les scientifiques ont montré qu’un groupe de cellules nerveuses dans l’hypothalamus (appelées neurones AgRP, agouti-related peptide) contrôlent la libération de lysophospholipides endogènes, qui à leur tour contrôlent l’excitabilité des cellules nerveuses dans le cortex cérébral, ce qui stimule la prise alimentaire. Dans ce processus, l’étape cruciale de la voie de signalisation est contrôlée par l’enzyme autotaxine, qui est responsable de la production d’acide lysophosphatidique (LPA) dans le cerveau en tant que modulateur de l’activité du réseau. L’administration d’inhibiteurs de l’autotaxine peut ainsi réduire de manière significative la prise alimentaire excessive après un jeûne et l’obésité chez les modèles animaux. L’article « AgRP neurons control food intake behaviour at cortical synapses via peripherally-derived lysophospholipids » a été publié dans Nature Metabolism.
Les troubles de l’alimentation, et en particulier l’obésité, sont l’une des causes les plus fréquentes de diverses maladies dans les sociétés industrialisées du monde entier, notamment les maladies cardiovasculaires avec des handicaps permanents ou des issues fatales comme les crises cardiaques, le diabète ou les accidents vasculaires cérébraux. L’Institut Robert Koch a signalé en 2021 que 67 % des hommes et 53 % des femmes en Allemagne sont en surpoids. 23 pour cent des adultes sont en surpoids sévère (obésité). Les tentatives visant à influencer le comportement alimentaire à l’aide de médicaments se sont jusqu’à présent révélées inefficaces. Une nouvelle thérapie qui module l’excitabilité des réseaux qui contrôlent le comportement alimentaire constituerait une étape décisive dans la lutte contre cette obésité généralisée.
L’équipe de recherche a constaté une augmentation du taux d’obésité et du diabète de type II qui l’accompagne chez les personnes dont la signalisation LPA synaptique est altérée. Un groupe dirigé par le professeur Johannes Vogt (faculté de médecine de l’université de Cologne), le professeur Robert Nitsch (faculté de médecine de l’université de Münster) et le professeur Thomas Horvath (école de médecine de Yale, New Haven, États-Unis) vient de démontrer que le contrôle de l’excitabilité des neurones du cortex cérébral par le LPA joue un rôle essentiel dans le contrôle du comportement alimentaire : Les neurones AgRP régulent la quantité de lysophosphatidylcholine (LPC) dans le sang. Grâce à un transport actif, la LPC atteint le cerveau, où elle est convertie par l’enzyme autotaxine (ATX) en LPA, qui est actif au niveau de la synapse. Les signaux synaptiques de LPA stimulent des réseaux spécifiques dans le cerveau, entraînant ainsi une augmentation de la prise alimentaire.
Dans le modèle de souris, après une période de jeûne, une augmentation du LPC dans le sang a entraîné une augmentation de la stimulation du LPA dans le cerveau. Ces souris présentaient un comportement typique de recherche de nourriture. Les deux phénomènes ont pu être normalisés par l’administration d’inhibiteurs de l’autotaxine. En revanche, les souris obèses perdaient du poids lorsque ces inhibiteurs étaient administrés en continu. Johannes Vogt explique : « Nous avons constaté une réduction significative de la prise alimentaire excessive et de l’obésité grâce à la mutation génétique et à l’inhibition pharmacologique de l’ATX. Nos découvertes fondamentales sur l’excitabilité du cerveau contrôlée par les LPA, sur lesquelles nous avons travaillé pendant des années, jouent donc également un rôle central dans le comportement alimentaire ». Robert Nitsch considère ces résultats comme une étape importante vers la mise au point de nouveaux médicaments : « Les données montrent que les personnes dont la voie de signalisation synaptique LPA est perturbée sont plus susceptibles de souffrir de surpoids et de diabète de type II. Il s’agit d’une indication forte d’un éventuel succès thérapeutique des inhibiteurs de l’ATX, que nous développons actuellement avec l’Institut Hans Knöll d’Iéna pour une utilisation chez l’homme ».
Ces découvertes sur le contrôle de l’excitation des réseaux neuronaux dans le comportement alimentaire par les lysophospholipides et les nouvelles possibilités thérapeutiques qu’elles suggèrent pourraient à l’avenir contribuer au traitement non seulement des troubles alimentaires, mais aussi des maladies neurologiques et psychiatriques.
