Le vieillissement implique des rebondissements complexes et un grand nombre de personnages : inflammation, stress, modifications du métabolisme, et bien d’autres encore. Aujourd’hui, une équipe de scientifiques du Salk Institute et de l’UC San Diego révèle un autre facteur impliqué dans le processus de vieillissement : une classe de lipides appelés SGDG (3-sulfogalactosyl diacylglycérols) qui diminue dans le cerveau avec l’âge et pourrait avoir des effets anti-inflammatoires.
Cette recherche, publiée dans Nature Chemical Biology le 20 octobre 2022, contribue à élucider la base moléculaire du vieillissement cérébral, révèle de nouveaux mécanismes sous-jacents aux maladies neurologiques liées à l’âge et offre de futures possibilités d’intervention thérapeutique.
« Ces SGDG jouent clairement un rôle important dans le vieillissement, et cette découverte ouvre la possibilité qu’il existe d’autres voies de vieillissement critiques qui nous ont échappé », déclare le coauteur Alan Saghatelian, professeur aux Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology de Salk et titulaire de la chaire Dr Frederik Paulsen. « C’est un cas assez clair de quelque chose qui devrait être approfondi à l’avenir. »
Les SGDG sont une classe de lipides, également appelés graisses. Les lipides contribuent à la structure, au développement et au fonctionnement des cerveaux sains, tandis que les lipides mal régulés sont liés au vieillissement et aux maladies du cerveau. Cependant, les lipides, contrairement aux gènes et aux protéines, ne sont pas bien compris et ont souvent été négligés dans la recherche sur le vieillissement. Le professeur Saghatelian est spécialisé dans la découverte de nouveaux lipides et la détermination de leur structure.
Son laboratoire, en collaboration avec le professeur Dionicio Siegel de l’UC San Diego, a fait trois découvertes concernant les SGDG : dans le cerveau, les niveaux de lipides sont très différents chez les souris âgées et chez les souris jeunes ; tous les membres de la famille des SGDG et les lipides associés changent de manière significative avec l’âge ; et les SGDG peuvent être régulés par des processus connus pour réguler le vieillissement.
Pour parvenir à ces conclusions, l’équipe a adopté une approche exploratoire inhabituelle qui combine l’étude à grande échelle des lipides (lipidomique) avec la chimie structurale et l’analyse avancée des données. Ils ont d’abord obtenu des profils lipidiques de cerveaux de souris à cinq âges, allant de un à 18 mois, en utilisant la chromatographie liquide-spectrométrie de masse. Les progrès technologiques de cette instrumentation ont considérablement augmenté le nombre de points de données disponibles pour les scientifiques, et l’analyse avancée des données leur a permis de déterminer des modèles liés à l’âge dans les énormes profils lipidiques. L’équipe a ensuite construit des molécules de SGDG et les a testées pour leur activité biologique.
« Les SGDG ont été identifiés pour la première fois dans les années 1970, mais il y a eu peu d’études de suivi. Ces lipides étaient essentiellement oubliés et absents des bases de données sur les lipides. Personne ne savait que les SGDG pouvaient changer ou être régulés dans le vieillissement, et encore moins qu’ils avaient une activité biologique et, éventuellement, qu’ils pouvaient être ciblés par des traitements », explique le premier auteur, Dan Tan, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Saghatelian à Salk.
L’analyse a montré que les SGDG possèdent des propriétés anti-inflammatoires, ce qui pourrait avoir des implications pour les troubles neurodégénératifs et d’autres conditions neurologiques qui impliquent une inflammation accrue dans le cerveau.
L’équipe a également découvert que les SGDG existent dans le cerveau des humains et des primates, ce qui suggère que les SGDG peuvent jouer un rôle important chez d’autres animaux que les souris. D’autres recherches seront nécessaires pour montrer si les SGDG contribuent à la neuroinflammation humaine.
À l’avenir, l’équipe examinera comment les SGDG sont régulés avec le vieillissement et quelles sont les protéines responsables de leur fabrication et de leur décomposition, ce qui pourrait ouvrir la voie à la découverte d’une nouvelle activité génétique associée au vieillissement.
« Grâce à la compréhension de la structure des SGDG et à notre capacité à les créer en laboratoire, l’étude de ces lipides importants est désormais largement ouverte et mûre pour la découverte », déclare Siegel, co-auteur correspondant de l’étude.