Avec l’âge, notre corps subit divers changements qui peuvent avoir un impact sur notre santé générale et nous rendre plus vulnérables aux maladies. L’un des facteurs communs du processus de vieillissement est l’inflammation de bas niveau, qui contribue au déclin et à la déficience liés à l’âge. Cependant, les voies précises responsables de cette inflammation et leur impact sur le vieillissement naturel sont restés insaisissables jusqu’à présent.
Une nouvelle étude dirigée par Andrea Ablasser à l’EPFL montre maintenant qu’une voie de signalisation moléculaire appelée cGAS/STING, joue un rôle critique dans la conduite de l’inflammation chronique et du déclin fonctionnel au cours du vieillissement. En bloquant la protéine STING, les chercheurs ont pu supprimer les réponses inflammatoires dans les cellules et les tissus sénescents, ce qui a permis d’améliorer la fonction des tissus.
cGAS/STING est une voie de signalisation moléculaire qui détecte la présence d’ADN dans les cellules. Elle implique deux protéines, la GMP-AMP synthase cyclique (cGAS) et le Stimulateur des gènes de l’interféron (STING). Lorsqu’elles sont activées, les protéines cGAS/STING déclenchent une réponse immunitaire pour se défendre contre les infections virales et bactériennes.
Des travaux antérieurs d’Ablasser et de ses collègues ont établi un lien entre cGAS/STING et un certain nombre de processus biologiques, notamment la sénescence cellulaire, une caractéristique du vieillissement. Sur cette base, les chercheurs ont cherché à savoir s’il pouvait être à l’origine de réponses immunitaires inadaptées au cours du vieillissement.
La recherche a révélé que l’activation de la protéine STING déclenche des schémas spécifiques d’activité génique dans la microglie, les cellules immunitaires de première ligne de défense du cerveau. Ces schémas d’activation des gènes correspondent à ceux qui apparaissent dans la microglie dans des conditions neurodégénératives distinctes, telles que la maladie d’Alzheimer et le vieillissement.
« À la recherche d’un mécanisme qui engagerait la voie cGAS-STING dans le vieillissement, nous avons envisagé des espèces d’ADN mitochondrial aberrantes », explique Ablasser. « Les mitochondries, les organites responsables de la production d’énergie, sont bien connues pour leur fonctionnement perturbé dans le vieillissement et la maladie. En effet, dans la microglie de souris âgées, mais pas de souris jeunes, l’ADN des mitochondries s’est accumulé dans le cytoplasme cellulaire, ce qui suggère un mécanisme possible par lequel la voie cGAS-STING contribue à l’inflammation dans le cerveau vieillissant ».
Les chercheurs ont étudié les effets du blocage de la protéine STING chez les souris âgées. Comme on pouvait s’y attendre en raison de son rôle central dans la stimulation de l’inflammation, l’inhibition de STING a atténué les marqueurs de l’inflammation à la fois dans la périphérie et dans le cerveau. Plus important encore, les animaux recevant des inhibiteurs de STING ont montré des améliorations significatives de la mémoire spatiale et associative. Le blocage de STING a également affecté la fonction physique en améliorant la force et l’endurance musculaires.
L’étude fait progresser notre compréhension de l’inflammation liée au vieillissement et offre également des stratégies potentielles pour ralentir la détérioration cognitive dans les conditions neurodégénératives associées à l’âge. L’élucidation précise de la dialectique neuro-immune régissant la neurotoxicité dépendante des microglies est également prometteuse pour l’étude future des maladies neurodégénératives.