Un lien génétique nouvellement découvert avec la maladie inflammatoire du foie non alcoolique

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est l’accumulation de graisses dans le foie sans lien avec l’abus d’alcool ou d’autres maladies du foie.

Elle est souvent associée à l’obésité et au diabète et est considérée comme une manifestation du syndrome métabolique. Elle évolue en stéatohépatite non alcoolique (NASH) avec l’apparition d’une inflammation, bien que l’on ne sache pas encore très bien comment cela se produit. La NASH peut entraîner des complications graves telles que l’insuffisance hépatique, la cirrhose et le cancer du foie. Une équipe dirigée par l’université de Tsukuba a découvert que les souris albinos présentant une mutation ponctuelle du gène de la tyrosinase sont plus sensibles à la NASH que les souris porteuses du gène non muté.
On sait que la prévalence et la gravité de la NAFLD varient entre les différentes ethnies humaines, la prévalence la plus élevée étant observée dans les populations hispaniques. Le gène de la tyrosinase code pour une enzyme impliquée dans la production de mélanine, qui affecte la couleur de la peau. L’équipe a observé dans des analyses informatiques préliminaires que différentes mutations ponctuelles dans le gène de la tyrosinase varient également en fréquence entre différents groupes ethniques, les deux principaux variants étant observés à des fréquences élevées dans les populations hispaniques. Les chercheurs ont donc émis l’hypothèse que les variantes du gène de la tyrosinase pourraient éventuellement affecter la susceptibilité et la sévérité de la NAFLD et de la NASH.
L’équipe a étudié une lignée de souris particulière, connue sous le nom de « C57BL/6 », ou B6, pour vérifier cette hypothèse. Les souris albinos B6 présentent un seul changement, connu sous le nom de mutation ponctuelle, dans le gène de la tyrosinase. Cette mutation affecte la fonction de l’enzyme tyrosinase de sorte que les souris albinos ne peuvent pas produire correctement de la mélanine, perdant ainsi leur pigmentation et devenant blanches au lieu de noires.
Le cholestérol alimentaire contribue au développement de l’inflammation du foie. L’équipe a donc nourri des souris B6 albinos et noires avec un régime riche en cholestérol pendant 10 semaines. Ils ont constaté que les souris B6 noires ne présentaient aucun symptôme pendant toute la durée du régime, tandis qu’environ 50 % des souris B6 albinos présentaient un phénotype grave, développant des lésions hépatiques après un seul jour, qui ont évolué en NASH après deux semaines.
L’équipe a également montré que les souris albinos B6 présentaient une forte expression de la tyrosinase dans l’intestin grêle. « Cela pourrait affecter la sensibilité des souris à la NASH en affectant l’absorption du cholestérol dans l’intestin grêle », explique l’auteur principal, le professeur adjoint Michito Hamada, « ce qui indique un mécanisme potentiel pour cette sensibilité accrue ».
« Comme la mutation ponctuelle du gène de la tyrosinase est la seule différence génétique entre les souris B6 albinos et B6 noires », explique le professeur adjoint Hamada, « nos travaux faciliteront l’identification des facteurs de susceptibilité génétique au développement de la NASH et permettront de mieux comprendre la physiopathologie de la NASH. »
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