Les taux d’obésité dans le monde ont plus que doublé depuis 1990, touchant près d’un milliard de personnes. Bien qu’une interaction complexe de gènes, d’alimentation et d’environnement contribue à cette épidémie, 90% des cas partagent un point commun : la résistance à la leptine. Une nouvelle étude de l’Université Rockefeller apporte un éclairage crucial sur ce phénomène et propose une voie pour l’inverser.

Le rôle essentiel de la Leptine

Chez les individus minces, les cellules graisseuses produisent l’hormone leptine, qui agit comme un signal de satiété pour supprimer l’appétit. L’hypothalamus, le régulateur de l’équilibre énergétique du cerveau, détecte ces signaux. Un niveau élevé de leptine indique des réserves de graisse adéquates, signalant que le corps est rassasié, tandis qu’un faible niveau indique un manque d’énergie. Ce système, développé pour faire face aux périodes de famine, est toujours présent dans notre cerveau.

La résistance à la Leptine : Un obstacle majeur

Cependant, chez la plupart des personnes obèses, ce signal de satiété de la leptine ne parvient pas à être enregistré par le cerveau. Ce phénomène de résistance à la leptine est un mystère depuis plus de trois décennies, soit depuis la découverte du gène de la leptine en 1994 par le laboratoire de Jeffrey M. Friedman à l’Université Rockefeller. Cette résistance rend très difficile la perte de poids, car le cerveau ne reçoit pas le signal approprié sur la quantité de graisse stockée.

Percée scientifique : Identification d’un mécanisme et d’une solution potentielle

Récemment, Bowen Tan, Kristina Hedbacker et d’autres chercheurs du laboratoire de génétique moléculaire de Friedman ont découvert un mécanisme neuronal impliqué dans la résistance à la leptine et, de manière cruciale, un moyen de l’inverser chez la souris à l’aide d’un médicament bien connu. Leurs recherches, publiées dans la revue Cell Metabolism, révèlent que le médicament rapamycine restaure la sensibilité à la leptine chez des souris obèses induites par l’alimentation, entraînant une perte significative de graisse avec des effets minimes sur les muscles.

Selon Tan, co-premier auteur de l’étude, la cause de l’obésité chez les souris obèses induites par l’alimentation était inconnue jusqu’à présent, laissant un vide essentiel dans notre compréhension du développement de la résistance à la leptine et de la manière de l’inverser. Hedbacker, également co-première auteure, souligne que malgré la découverte de cette hormone puissante en 1994, son plein potentiel pour aider les gens à perdre du poids n’a pas été réalisé en raison de la résistance acquise à la leptine chez la plupart des patients obèses.

Le rôle des Acides Aminés et de mTOR

Les chercheurs ont découvert que chez les souris résistantes à la leptine, les niveaux de deux acides aminés essentiels, la méthionine et la leucine, sont dérégulés en réponse à la leptine. Ces deux acides aminés sont connus pour activer une molécule de signalisation appelée mTOR (pour « mammalian target of rapamycin »). Les animaux sensibles à la leptine ne présentaient pas cette dérégulation. Tan explique qu’avec ce point de départ, ils ont constaté que mTOR est hyperactif dans des régions et des types de cellules cérébrales spécifiques chez les animaux obèses.

La Rapamycine : Un Inhibiteur de mTOR pour rétablir la sensibilité à la Leptine

Pour approfondir leurs recherches, les scientifiques ont testé les effets de la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, sur différents groupes de souris. Les résultats ont été remarquables : les souris obèses nourries avec un régime riche en graisses et traitées avec la rapamycine ont perdu une quantité significative de poids, principalement en raison d’une diminution du tissu adipeux. Cette perte de masse grasse sans perte significative de masse musculaire est caractéristique du traitement à la leptine chez les animaux sensibles.

Ciblage des Neurones POMC dans l’Hypothalamus

Les chercheurs ont ensuite étudié les types de cellules cérébrales ciblées par la rapamycine, en se concentrant sur une douzaine de types de cellules dans l’hypothalamus, où l’action de la leptine est connue. Grâce au séquençage unicellulaire, Tan a découvert que le traitement à la rapamycine exerçait des effets significatifs sur les neurones de l’hypothalamus qui expriment un gène connu sous le nom de POMC. Ces neurones sont connus pour médier les effets de réduction du poids de la leptine. Hedbacker explique que la rapamycine a réduit mTOR dans les neurones POMC et restauré leur réceptivité, resensibilisant essentiellement les animaux à la leptine et entraînant une diminution de la taille des dépôts de graisse par rapport à la masse musculaire.

Friedman note que des défauts dans les neurones exprimant POMC sont également connus pour provoquer une résistance à la leptine et l’obésité. Il ajoute qu’il était satisfaisant de constater qu’une forme acquise de résistance à la leptine cible cette même voie.

Implications pour de Nouveaux Traitements de l’Obésité

En démontrant qu’il est possible de restaurer la signalisation de la leptine, ces découvertes pourraient potentiellement mener à de nouveaux traitements contre l’obésité. Les recherches futures du laboratoire de Friedman exploreront pourquoi un régime riche en graisses augmente la signalisation mTOR dans le cerveau. Le laboratoire tentera également de développer des moyens d’inhiber mTOR spécifiquement dans les neurones POMC afin d’éviter les effets secondaires potentiels de l’utilisation systémique de la rapamycine, qui est liée à l’intolérance au glucose et potentiellement au diabète.

Conclusion

Cette étude révolutionnaire met en lumière un mécanisme clé de la résistance à la leptine, un facteur majeur dans l’obésité. La découverte que l’inhibition de mTOR avec la rapamycine peut restaurer la sensibilité à la leptine chez la souris ouvre de nouvelles perspectives prometteuses pour le développement de traitements ciblés contre l’obésité. Les recherches futures se concentreront sur la compréhension approfondie de ce mécanisme et sur le développement de thérapies plus spécifiques et mieux tolérées.