En mettant au jour la différence subtile entre deux variétés d’une protéine, des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’université de Pennsylvanie ont peut-être découvert comment éliminer le risque de prise de poids lié à un certain type de médicament contre le diabète. Grâce à cela, il est possible que davantage de patients diabétiques puissent bénéficier d’un traitement plus efficace à partir de thiazolidinediones modifiées, que beaucoup évitent probablement sous leur forme actuelle en raison de leurs effets secondaires. Ces résultats ont été publiés dans Genes & Development.

« Une petite différence non découverte entre les deux formes d’une seule protéine s’est avérée extrêmement importante », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Mitchell Lazar, MD, PhD, professeur de diabète et de maladies métaboliques Willard et Rhoda Ware à Penn. « Nos résultats suggèrent un moyen d’améliorer le mécanisme d’action des médicaments thiazolidinedione, ce qui est prometteur pour éliminer l’effet secondaire de la prise de poids. »

La popularité des médicaments contre le diabète appelés thiazolidinediones, qui sont également connus sous le nom de glitazones, a été réduite en raison d’effets secondaires tels que la prise de poids. Ils agissent en activant une protéine des cellules graisseuses appelée PPARgamma (PPARγ). Cette protéine se présente sous deux formes, PPARγ1 et PPARγ2, dont les différences fonctionnelles n’étaient pas claires. Mais lorsque les chercheurs de Pennsylvanie ont examiné chaque forme de la protéine séparément, ils ont découvert que l’activation de la seule PPARγ2 par un médicament à base de thiazolidinedione protégeait les souris des changements métaboliques liés au diabète, sans entraîner de prise de poids.

Le diabète de type 2 se caractérise par le dysfonctionnement progressif du système de signalisation de l’hormone insuline dans l’organisme, ce qui entraîne des taux élevés et chroniques de glucose (sucre) dans le sang. Ce phénomène contribue à son tour au durcissement des artères, à l’hypertension artérielle, aux crises cardiaques, aux accidents vasculaires cérébraux et à d’autres maladies graves. Le diabète de type 2, dont on pense qu’il est dû en grande partie à l’obésité, à une mauvaise alimentation et à un mode de vie sédentaire moderne, est devenu une épidémie dans de nombreux pays. Les centres américains de contrôle et de prévention des maladies ont estimé que, rien qu’aux États-Unis, environ 35 millions de personnes, soit à peu près 10 % de la population, vivent avec cette maladie.

Les thiazolidinediones, qui comprennent la rosiglitazone (sous le nom de marque Avandia), ont été introduites dans les années 1990 et, pendant de nombreuses années, ont été largement utilisées comme médicaments contre le diabète. Elles sont depuis devenues moins populaires en raison de leurs effets secondaires. Certains chercheurs ont donc cherché à savoir s’il était possible de développer de nouveaux composés qui conservent les effets thérapeutiques de ces médicaments tout en ayant moins d’effets secondaires.

Dans leur étude, Lazar et son équipe ont abordé ce problème en examinant de plus près la cible des thiazolidinediones, le PPARγ, qui contribue à contrôler la production de cellules graisseuses. Les scientifiques ont étudié deux lignées de souris : L’une fortement déficiente en une forme de la protéine, PPARγ1, l’autre fortement déficiente en PPARγ2. Chez les souris, les scientifiques ont montré que l’activation de PPARγ1 ou PPARγ2 avec une thiazolidinedione avait un effet antidiabétique dans chaque cas, protégeant les souris des méfaits métaboliques d’un régime riche en graisses.

Cependant, les chercheurs ont découvert que l’activation de ces deux formes a des effets en aval subtilement différents sur l’activité des gènes. Plus précisément, chez les souris déficientes en PPARγ1 (chez lesquelles la plupart des PPARγ présents prennent la forme de PPARγ2), le traitement par thiazolidinedione n’a entraîné aucune prise de poids.

Cette découverte suggère donc qu’il serait possible de profiter des avantages des thiazolidinediones sans l’effet secondaire de la prise de poids, en activant uniquement PPARγ2 et non PPARγ1.

« Nous étudions maintenant plus en détail le fonctionnement de PPARγ1 et PPARγ2 et leurs différences, dans l’espoir de trouver des moyens d’activer sélectivement PPARγ2 », a déclaré Lazar

Source : https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2022/march/penn-medicine-discovery-could-lead-to-fewer-side-effects-from-a-diabetes-treatment