Le syndrome métabolique augmente le risque de diabète, de maladies cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux, et comprend des affections telles que l’obésité, l’hypertension artérielle et l’hyperglycémie. Dans une récente étude sur un modèle de souris, publiée dans Cell Metabolism, des chercheurs des hôpitaux universitaires (UH), du Harrington Discovery Institute de l’UH et de la Case Western Reserve University ont poursuivi leurs progrès dans le développement d’un médicament pour traiter le syndrome métabolique en identifiant un récepteur qui contrôle l’appétit et le poids corporel.
« En 2016, notre laboratoire a découvert une hormone appelée asprosine, qui stimule l’appétit et augmente la glycémie en agissant sur l’hypothalamus et le foie », explique Atul Chopra, MD, PhD, auteur principal de l’étude, chercheur au Harrington Discovery Institute et directeur associé du Oxford-Harrington Rare Disease Center, médecin généticien titulaire à l’UH, et professeur associé de médecine, et de génétique et génomique à la Case Western Reserve School of Medicine. « Les personnes qui ont un faible taux d’asprosine dans le sang ne ressentent pas la faim comme les autres et ont des taux de glucose et d’insuline plus faibles. »
L’asprosine stimule l’appétit en activant les neurones clés de la « faim » du cerveau, appelés neurones AgRP. L’asprosine agit en se liant à une protéine à la surface des neurones, appelée « récepteur ». Pour mieux comprendre le fonctionnement des récepteurs, on peut utiliser l’analogie de la clé et de la serrure, où l’hormone est la clé et son récepteur la serrure.
« En utilisant une technique sophistiquée appelée spectrométrie de masse, nous avons identifié le récepteur de la protéine tyrosine phosphatase ? (Ptprd) comme le récepteur de l’asprosine », a déclaré Ila Mishra, PhD, premier auteur de l’étude et chercheur associé au Harrington Discovery Institute et à la Case Western Reserve School of Medicine. « La délétion génétique de Ptprd chez les souris a réduit l’appétit et le poids corporel, rendant les souris insensibles à l’effet stimulant de l’asprosine sur l’appétit. En d’autres termes, Ptprd est nécessaire à la stimulation de l’appétit par l’asprosine. Ce résultat est le point central de notre découverte. Un récepteur est nécessaire pour qu’une hormone fonctionne, et dans le cas de la capacité de l’asprosine à contrôler l’appétit et le poids corporel, ce récepteur est Ptprd ».
L’identité du récepteur qui permet à l’asprosine d’activer les neurones AgRP et de stimuler l’appétit était auparavant un mystère, et cette lacune dans les connaissances constituait un obstacle à la compréhension complète du fonctionnement de cette hormone.
Depuis la découverte de l’asprosine, de nombreuses études ont montré que les taux sanguins d’asprosine sont élevés chez les patients atteints du syndrome métabolique, ce qui entraîne une prise de poids et une glycémie élevée. L’équipe de recherche a également constaté qu’une réduction des taux sanguins d’asprosine entraîne une protection contre le syndrome métabolique en supprimant l’appétit et la glycémie.
« L’identification de Ptprd comme récepteur de l’asprosine nous a donné l’occasion de développer une nouvelle thérapie contre le syndrome métabolique », a déclaré le Dr Chopra.
« Nous avons utilisé la découverte du récepteur de l’asprosine pour développer un nouveau médicament appelé piège à récepteurs », a expliqué le Dr Mishra. « Ce nouveau médicament a supprimé l’appétit, le poids corporel et la glycémie chez les souris obèses en séquestrant l’asprosine plasmatique. D’un point de vue clinique, cela signifie que cette découverte pourrait potentiellement donner naissance à un tout nouveau médicament contre le syndrome métabolique. »
« De plus, nous pensons que l’asprosine remplit de nombreuses autres fonctions en plus de la stimulation de l’appétit », a ajouté le Dr Mishra. « L’identification de ces nouvelles fonctions est la prochaine étape de notre recherche ».
L’équipe prévoit également d’étudier les mécanismes intracellulaires impliqués dans la signalisation asprosine-Ptprd, et de développer simultanément le piège du récepteur Ptprd pour une utilisation potentielle chez les patients atteints du syndrome métabolique.