Des chercheurs de Sanford Burnham Prebys, dirigés par Ze’ev Ronai, Ph.D., ont montré pour la première fois que l’inhibition d’une enzyme métabolique clé tue sélectivement les cellules de mélanome et arrête la croissance tumorale. Publiés dans Nature Cell Biology, ces résultats pourraient conduire à une nouvelle classe de médicaments permettant de traiter sélectivement le mélanome, la forme la plus grave de cancer de la peau.
« Nous avons découvert que le mélanome est dépendant d’une enzyme appelée GCDH », explique Ronai, professeur et directeur du centre anticancéreux désigné par le NCI à Sanford Burnham Prebys. « Si nous inhibons l’enzyme, cela entraîne des changements dans une protéine clé, appelée NRF2, qui acquiert sa capacité à supprimer le cancer. Maintenant, notre objectif est de trouver un ou plusieurs médicaments qui limitent l’activité de la GCDH, potentiellement de nouveaux traitements pour le mélanome. »
Comme les tumeurs se développent rapidement et ont besoin de beaucoup de nourriture, les chercheurs ont étudié des moyens d’affamer les cellules cancéreuses. Aussi prometteuse que soit cette approche, les résultats ne sont pas brillants. Privés d’une source de nourriture, les cancers en trouvent invariablement d’autres.
La GCDH, qui signifie Glutaryl-CoA Déshydrogénase, joue un rôle important dans le métabolisme de la lysine et du tryptophane, des acides aminés essentiels à la santé humaine. Lorsque le laboratoire de Ronai a commencé à étudier la manière dont les cellules de mélanome génèrent de l’énergie à partir de la lysine, il a découvert que la GCDH était essentielle.
Les cellules de mélanome « mangent » la lysine et le tryptophane pour produire de l’énergie », explique Sachin Verma, chercheur postdoctoral au laboratoire Ronai et premier auteur de l’étude. « Cependant, pour exploiter l’énergie de cette voie, les cellules cancéreuses doivent éliminer les déchets toxiques produits au cours de ce processus. Il s’agit d’un processus en six étapes, et nous pensions que les cellules auraient besoin des six enzymes. Mais il s’avère qu’une seule de ces enzymes est cruciale, la GCDH. Les cellules de mélanome ne peuvent pas survivre sans la partie GCDH de la voie. »
Des recherches plus poussées ont montré que l’inhibition de la GCDH dans un modèle animal conférait au NRF2 des propriétés anticancéreuses.
« Nous savons depuis longtemps que NRF2 peut être à la fois un moteur et un suppresseur du cancer », explique Ronai. « Nous ne savions simplement pas comment convertir NRF2 d’une fonction de conducteur à une fonction de suppresseur. Notre étude actuelle identifie la réponse. »
Les chercheurs ont également constaté que l’inhibition de GCDH était plutôt sélective pour les tumeurs de mélanome. Des efforts similaires dans les cancers du poumon, du sein et autres n’ont pas eu d’impact, probablement parce que ces cancers peuvent être dépendants d’autres enzymes.
D’un point de vue thérapeutique, l’étude révèle plusieurs options possibles. Bien que les modèles animaux dépourvus de GCDH soient fondamentalement normaux, ils ne pouvaient pas tolérer un régime riche en protéines. Ceci est significatif car les tumeurs de certains patients atteints de mélanome sont également pauvres en GCDH. Étant donné le rôle de l’enzyme dans le traitement des protéines, les auteurs pensent que les tumeurs pauvres en GCDH peuvent également être vulnérables aux aliments riches en protéines, ce qui ouvre la voie à un traitement diététique potentiel. En outre, la réduction des niveaux de GCDH dans les tumeurs pourrait être complétée par des régimes protéinés sélectionnés.
L’inhibition de la GCDH est très prometteuse sur le plan thérapeutique. Comme les cellules normales dépourvues de GCDH ne sont généralement pas affectées, les inhibiteurs de GCDH seraient très spécifiques aux cellules de mélanome. Le laboratoire de Ronai travaille maintenant avec des scientifiques du Conrad Prebys Center for Chemical Genomics de Sanford Burnham Prebys pour identifier de petites molécules inhibitrices de GCDH qui pourraient être le point de départ de futurs traitements du mélanome.
« Dans l’étude, nous avons utilisé des approches génétiques pour inhiber la GCDH, ce qui fournit la preuve de concept pour rechercher des inhibiteurs de petites molécules », déclare Verma. « En effet, nous recherchons activement des médicaments potentiels susceptibles d’inhiber la GCDH, qui seraient des candidats pour de nouvelles thérapies contre le mélanome. »
Source :https://sbpdiscovery.org/news/inhibiting-key-metabolic-enzyme-shows-promise-against-melanoma