Il est bien connu que l’exercice physique aide les gens à perdre du poids et à éviter d’en reprendre. Cependant, l’identification des mécanismes cellulaires qui sous-tendent ce processus s’est avérée difficile en raison du grand nombre de cellules et de tissus impliqués.

Dans une nouvelle étude sur des souris qui élargit la compréhension des chercheurs sur la façon dont l’exercice et le régime alimentaire affectent le corps, des chercheurs du MIT et de la Harvard Medical School ont cartographié un grand nombre de cellules, de gènes et de voies cellulaires qui sont modifiés par l’exercice ou un régime riche en graisses. Selon les chercheurs, ces résultats pourraient constituer des cibles potentielles pour des médicaments susceptibles de renforcer ou d’imiter les bienfaits de l’exercice.

« Il est extrêmement important de comprendre les mécanismes moléculaires qui sont à l’origine des effets bénéfiques de l’exercice et des effets néfastes d’un régime riche en graisses, afin de comprendre comment nous pouvons intervenir et développer des médicaments qui imitent l’impact de l’exercice dans de nombreux tissus », explique Manolis Kellis, professeur d’informatique au Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) du MIT et membre du Broad Institute du MIT et de Harvard.

Les chercheurs ont étudié des souris ayant un régime alimentaire riche en graisses ou normal, qui étaient sédentaires ou avaient la possibilité de faire de l’exercice quand elles le souhaitaient. Grâce au séquençage de l’ARN d’une seule cellule, les chercheurs ont catalogué les réponses de 53 types de cellules présentes dans les muscles squelettiques et dans deux types de tissus adipeux.

« L’un des points généraux que nous avons relevés dans notre étude, et qui est extrêmement clair, est la façon dont les régimes riches en graisses poussent toutes ces cellules et tous ces systèmes dans un sens, alors que l’exercice semble les pousser presque tous dans le sens opposé », explique Kellis. « Cela indique que l’exercice peut vraiment avoir un effet majeur sur l’ensemble du corps ».

Kellis et Laurie Goodyear, professeur de médecine à la Harvard Medical School et chercheur principal au Joslin Diabetes Center, sont les auteurs principaux de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans la revue Cell Metabolism. Jiekun Yang, chercheur au MIT CSAIL, Maria Vamvini, professeur de médecine au Joslin Diabetes Center, et Pasquale Nigro, professeur de médecine au Joslin Diabetes Center, sont les auteurs principaux de l’article.

Les risques de l’obésité

L’obésité est un problème de santé croissant dans le monde entier. Aux États-Unis, plus de 40 % de la population est considérée comme obèse, et près de 75 % est en surpoids. Le surpoids est un facteur de risque pour de nombreuses maladies, notamment les maladies cardiaques, le cancer, la maladie d’Alzheimer et même des maladies infectieuses comme le Covid-19.

« L’obésité, ainsi que le vieillissement, est un facteur global qui contribue à tous les aspects de la santé humaine », explique M. Kellis.

Il y a plusieurs années, son laboratoire a réalisé une étude sur la région du gène FTO, qui a été fortement liée au risque d’obésité. Dans cette étude de 2015, l’équipe de recherche a découvert que les gènes de cette région contrôlent une voie qui incite les cellules adipeuses immatures, appelées adipocytes progéniteurs, à devenir soit des cellules brûleuses de graisse, soit des cellules stockeuses de graisse.

Cette découverte, qui a mis en évidence une composante génétique claire de l’obésité, a incité le professeur Kellis à commencer à examiner comment l’exercice, une intervention comportementale bien connue qui peut prévenir l’obésité, pourrait agir sur les adipocytes progéniteurs au niveau cellulaire.

Pour explorer cette question, Kellis et ses collègues ont décidé de procéder au séquençage de l’ARN unicellulaire de trois types de tissus : les muscles squelettiques, le tissu adipeux blanc viscéral (que l’on trouve autour des organes internes, où il stocke les graisses) et le tissu adipeux blanc sous-cutané (que l’on trouve sous la peau et qui brûle principalement les graisses).

Ces tissus provenaient de souris appartenant à quatre groupes expérimentaux différents. Pendant trois semaines, deux groupes de souris ont reçu soit un régime normal, soit un régime riche en graisses. Pendant les trois semaines suivantes, chacun de ces deux groupes a été divisé en un groupe sédentaire et un groupe d’exercice, qui avait accès en permanence à un tapis roulant.

En analysant les tissus de ces souris, les chercheurs ont pu cataloguer de manière exhaustive les gènes activés ou supprimés par l’exercice dans 53 types de cellules différents.

Les chercheurs ont constaté que dans les trois types de tissus, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) semblaient contrôler bon nombre des effets induits par le régime alimentaire et l’exercice physique qu’ils ont observés. Les CSM sont des cellules souches qui peuvent se différencier en d’autres types de cellules, notamment les adipocytes et les fibroblastes. Dans le tissu adipeux, les chercheurs ont constaté qu’un régime riche en graisses modulait la capacité des CSM à se différencier en cellules de stockage des graisses, tandis que l’exercice physique inversait cet effet.

En plus de favoriser le stockage des graisses, les chercheurs ont constaté qu’un régime riche en graisses incitait également les CSM à sécréter des facteurs qui remodèlent la matrice extracellulaire (MEC), un réseau de protéines et d’autres molécules qui entourent et soutiennent les cellules et les tissus de l’organisme. Ce remodelage de la MEC contribue à fournir une structure aux cellules adipeuses hypertrophiées et crée également un environnement plus inflammatoire.

« Lorsque les adipocytes sont surchargés de lipides, il y a une quantité extrême de stress, et cela provoque une inflammation de bas grade, qui est systémique et préservée pendant longtemps », explique Kellis. « C’est l’un des facteurs qui contribuent à de nombreux effets néfastes de l’obésité ».

Effets circadiens

Les chercheurs ont également constaté que les régimes riches en graisses et l’exercice physique avaient des effets opposés sur les voies cellulaires qui contrôlent les rythmes circadiens – les cycles de 24 heures qui régissent de nombreuses fonctions, du sommeil à la température corporelle, en passant par la libération d’hormones et la digestion. L’étude a révélé que l’exercice physique stimule l’expression des gènes qui régulent ces rythmes, alors qu’un régime riche en graisses les supprime.

« De nombreuses études ont montré que le moment où vous mangez pendant la journée est extrêmement important pour la façon dont vous absorbez les calories », explique Kellis. « Le lien avec le rythme circadien est très important et montre comment l’obésité et l’exercice physique ont en fait un impact direct sur ce rythme circadien dans les organes périphériques, ce qui pourrait agir de manière systémique sur les horloges distales et réguler les fonctions des cellules souches et l’immunité. »

Les chercheurs ont ensuite comparé leurs résultats à une base de données de gènes humains qui ont été liés à des traits métaboliques. Ils ont constaté que deux des gènes du rythme circadien qu’ils ont identifiés dans cette étude, connus sous le nom de DBP et CDKN1A, présentent des variantes génétiques qui ont été associées à un risque plus élevé d’obésité chez l’homme.

« Ces résultats nous aident à voir les valeurs translationnelles de ces cibles, et comment nous pourrions potentiellement cibler des processus biologiques spécifiques dans des types de cellules spécifiques », déclare Yang.

Les chercheurs analysent maintenant des échantillons d’intestin grêle, de foie et de tissu cérébral des souris de cette étude, afin d’explorer les effets de l’exercice et des régimes riches en graisses sur ces tissus. Ils travaillent également avec des volontaires humains pour prélever des échantillons de sang et des biopsies et étudier les similitudes et les différences entre la physiologie humaine et celle des souris. Ils espèrent que leurs résultats aideront les concepteurs de médicaments à mettre au point des médicaments qui pourraient imiter certains des effets bénéfiques de l’exercice.

« Le message à transmettre à tout le monde est le suivant : adoptez un régime alimentaire sain et faites de l’exercice si possible », déclare M. Kellis. « Pour ceux pour qui ce n’est pas possible, en raison d’un faible accès à des aliments sains, ou en raison de handicaps ou d’autres facteurs qui empêchent de faire de l’exercice, ou simplement par manque de temps pour avoir une alimentation saine ou un mode de vie sain, ce que dit cette étude, c’est que nous avons maintenant une meilleure maîtrise des voies, des gènes spécifiques et des processus moléculaires et cellulaires spécifiques que nous devrions manipuler de manière thérapeutique. »

Source et credit : https://news.mit.edu/2022/genes-pathways-exercise-fat-loss-1004