Une équipe de scientifiques du Scripps Research a effectué les premiers tests prometteurs d’une nouvelle stratégie qui pourrait un jour être utilisée pour prévenir ou traiter le diabète de type 2.

Les scientifiques, dont les résultats sont publiés dans Nature Communications, ont testé un composé expérimental appelé IXA4 sur des souris obèses. Ils ont montré que ce composé active une voie de signalisation naturelle qui protège les animaux contre les changements métaboliques nocifs liés à l’obésité, qui conduiraient normalement au diabète.

« Nous avons été en mesure d’activer cette voie à la fois dans le foie et le pancréas avec ce seul composé, ce qui a permis une amélioration globale significative de la santé métabolique des animaux obèses », explique Luke Wiseman, PhD, de Scripps Research.

« C’est la première fois que quelqu’un montre qu’une petite molécule activant cette voie de cette manière permet de traiter une maladie chez un animal vivant », ajoute Enrique Saez, PhD.

L’étude est le fruit d’une collaboration entre les laboratoires de Saez et de Wiseman, qui sont tous deux professeurs au département de médecine moléculaire du Scripps Research et co-auteurs principaux du nouvel article.

Le diabète de type 2 reste un problème de santé publique majeur : on estime qu’environ 30 millions de personnes en sont atteintes rien qu’aux États-Unis. Principalement dû au surpoids et à l’obésité, il se caractérise par la perte de la régulation normale de la glycémie et entraîne une multitude de problèmes de santé, notamment des risques plus élevés de maladies cardiaques, d’accidents vasculaires cérébraux, de maladies rénales, de lésions nerveuses, de dégénérescence rétinienne et de certains cancers. Il existe de nombreux médicaments pour traiter le diabète de type 2, mais aucun ne fonctionne bien pour tous les patients.

Depuis plusieurs années, le laboratoire de Wiseman étudie une voie de signalisation impliquant deux protéines appelées IRE1 et XBP1s. Lorsqu’elle est activée par un certain type de stress cellulaire, IRE1 active XBP1s, qui modifie à son tour l’activité d’un grand nombre de gènes, dont de nombreux gènes métaboliques, dans le but de réduire le stress cellulaire. Des études antérieures suggèrent que l’activité de cette voie, du moins à court terme, peut protéger les cellules hépatiques et adipeuses des stress causés par l’obésité, stress qui peut nuire à ces cellules et favoriser le diabète.

La voie IRE1/XBP1s n’est cependant pas une cible directe pour les médicaments contre le diabète. Des recherches antérieures ont montré que le fait de maintenir IRE1/XBP1 en activité de manière chronique finit par nuire aux cellules, déclencher une inflammation et aggraver le dysfonctionnement métabolique global.

« La signalisation de l’IRE1/XBP1 est une réponse au stress cellulaire, et le fait de la maintenir constamment activée indique à la cellule que le stress ne peut être résolu, ce qui a pour effet de la tuer « , explique Wiseman.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont montré qu’un composé qu’ils ont identifié il y a quelques années, IXA4, active IRE1/XBP1s pendant seulement quelques heures à la fois. Comme il permet à IRE1 de s’éteindre, il peut en principe être administré quotidiennement sans déclencher la signalisation délétère observée avec l’activation constante d’IRE1, ce qui en fait un candidat prometteur à explorer pour les traitements humains.

L’équipe a utilisé IXA4 pour traiter des souris obèses à cause d’un régime riche en graisses et en calories. Après seulement huit semaines, les souris traitées présentaient une amélioration du métabolisme du glucose et de l’activité de l’insuline, moins d’accumulation de graisse et d’inflammation dans le foie, et aucune perte de cellules productrices d’insuline dans le pancréas, par rapport aux souris obèses non traitées.

IXA4 ne peut atteindre qu’un ensemble limité de tissus, dont le foie et le pancréas. L’équipe développe donc actuellement d’autres composés capables de pénétrer dans un ensemble plus large de cellules, dont les cellules adipeuses.

« Nous continuons également à travailler avec IXA4 en tant que traitement potentiel pour d’autres troubles métaboliques tels que la stéatose hépatique », précise M. Saez.

Source : Scripps Research scientists unveil promising new approach to diabetes prevention | Scripps Research