Une équipe de chercheurs du Baylor College of Medicine et d’institutions collaboratrices a jeté un nouvel éclairage sur la complexité des maladies liées à la vitamine B12. Les scientifiques ont étudié deux maladies héréditaires rares de la vitamine B12 qui affectent le même gène mais sont cliniquement distinctes de la maladie génétique de la vitamine B12 la plus courante. Ces travaux ont suggéré qu’en plus du gène affecté dans la maladie commune de la vitamine B12, d’autres gènes étaient également affectés, créant ainsi un syndrome plus complexe. Cette étude a recherché ces gènes et leur fonction.

En travaillant avec des modèles de souris, l’équipe a découvert que les gènes impliqués dans les formes plus complexes de l’affection ne provoquent pas seulement la maladie typique attendue de la vitamine B12, mais affectent également la génération des ribosomes, la machinerie de construction des protéines de la cellule. Ces résultats, publiés dans la revue Nature Communications, incitent à réévaluer la manière de traiter ces patients à l’avenir et ont des implications pour le conseil génétique.

« La vitamine B12, ou cobalamine, est un nutriment alimentaire essentiel au développement et à la santé normaux de l’homme. On la trouve dans les aliments d’origine animale mais pas dans les légumes. Des mutations dans les gènes codant pour les protéines responsables des processus métaboliques impliquant la vitamine B12 entraînent de rares erreurs innées du métabolisme de la cobalamine chez l’homme », a déclaré le Dr Ross A. Poché, coauteur de l’étude et professeur associé de physiologie moléculaire et de biophysique à Baylor.

Les patients atteints de la maladie héréditaire la plus courante de la vitamine B12, appelée cblC, souffrent d’une maladie multisystémique qui peut inclure un retard de croissance intra-utérin, une hydrocéphalie (accumulation de liquide dans les cavités profondes du cerveau), une déficience cognitive grave, une épilepsie réfractaire, une dégénérescence rétinienne, une anémie et des malformations cardiaques congénitales. Des travaux antérieurs avaient montré que des mutations du gène MMACHC provoquaient la maladie cblC.

On savait également que certains patients présentant une combinaison de caractéristiques typiques et non typiques de la maladie cblC n’avaient pas de mutations dans le gène MMACHC, mais plutôt dans des gènes qui codent pour des protéines appelées RONIN (également connue sous le nom de THAP11) et HCFC1. Les modifications de ces protéines entraînent une réduction de l’expression du gène MMACHC et une maladie plus complexe de type cblC.

Dans cette étude, Poché et ses collègues ont recherché d’autres gènes qui pourraient également être affectés par les mutations des gènes HCFC1 et RONIN.

« Nous avons développé des modèles de souris portant exactement les mêmes mutations que les patients atteints de la maladie de type cblC dans les gènes HCFC1 ou RONIN, et nous avons enregistré les caractéristiques des animaux », a déclaré Poché. « Nous avons confirmé qu’ils présentaient le syndrome de la cobalamine comme prévu, mais nous avons en outre constaté qu’ils présentaient des anomalies au niveau des ribosomes. C’est la première fois que les gènes HCFC1 et RONIN sont identifiés comme régulateurs de la biogenèse des ribosomes au cours du développement. »

Les chercheurs démontrent que cette maladie de type cblC affectant la fonction des protéines RONIN et HCFC1 est un syndrome hybride car il s’agit à la fois d’un trouble de la cobalamine et d’une maladie des ribosomes, ou ribosomopathie.

Ces résultats ont des implications thérapeutiques potentielles. « Certains patients de type cblC peuvent répondre dans une certaine mesure à une supplémentation en cobalamine, mais nous pensons que cela n’aidera pas les problèmes dus aux défauts des ribosomes », a déclaré M. Poché, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Une étape vers la conception de thérapies efficaces contre les ribosomopathies consiste à mieux comprendre quels sont les défauts des ribosomes. « Nous prévoyons de caractériser fonctionnellement les ribosomes altérés au niveau moléculaire afin de déterminer comment leur fonction est perturbée », a déclaré M. Poché.

« Cette étude présente de nombreux aspects passionnants, des implications cliniques à la science fondamentale. La beauté de la chose réside dans la symbiose entre les travaux sur les patients et ceux sur le modèle murin, et dans la façon dont chaque système informe l’autre », a déclaré le Dr David S. Rosenblatt, coauteur de l’étude, professeur aux départements de génétique humaine, de médecine, de pédiatrie et de biologie de l’Université McGill et chercheur principal à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill.

Source :
Unraveling the complexity of vitamin B12 diseases | BCM