Une diminution du métabolisme et de l’endurance des muscles squelettiques est couramment observée chez les patients obèses, mais le mécanisme sous-jacent n’est pas bien compris. Une équipe de recherche dirigée par le Dr Chi Bun CHAN, professeur adjoint à l’École des sciences biologiques de la Faculté des sciences de l’Université de Hong Kong (HKU), a découvert un nouveau mécanisme expliquant comment l’obésité compromet les fonctions des muscles squelettiques et propose un traitement potentiel contre la maladie. Les résultats de cette recherche ont récemment été publiés dans la revue scientifique de renommée mondiale Autophagy.
L’obésité est un trouble métabolique dont la prévalence augmente dans la société moderne. Depuis les années 1970, le nombre de personnes obèses dans le monde a triplé pour atteindre 650 millions (~ 13 % de la population mondiale totale) en 2016. Il est largement connu que l’obésité provoque des effets néfastes sur de nombreux organes humains et cause de nombreux troubles chroniques tels que le diabète, l’hypertension, les maladies du foie gras et l’athérosclérose. Le métabolisme des graisses dans les muscles squelettiques des patients obèses est plus lent que celui des personnes en bonne santé, ce qui, selon les scientifiques, est une conséquence des fonctions anormales des mitochondries (les centrales électriques d’une cellule qui convertissent les nutriments en énergie biologique). Toutefois, la question de savoir comment l’obésité nuit à l’activité des mitochondries n’a pas été résolue depuis longtemps.
Pour étudier les impacts fonctionnels de l’obésité sur le muscle squelettique, l’équipe du Dr Chan a mis au point un modèle de souris obésifiées en supprimant le gène du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) exclusivement dans le muscle squelettique. Le BDNF a été identifié à l’origine comme un facteur de croissance important pour le maintien de la survie et de l’activité des neurones. Des études récentes ont proposé que le BDNF soit également une protéine sécrétée par les muscles (c’est-à-dire une myokine), mais son importance physiologique reste inconnue.
Pour la première fois, l’équipe du Dr Chan a constaté que l’obésité réduisait la quantité de BDNF dans le muscle squelettique des souris. Ils ont également observé que les souris dépourvues de BDNF dans leurs muscles, appelées « MBKO » (Muscle-specific BDNF Knockout), prenaient plus de poids et développaient une résistance à l’insuline plus sévère lorsqu’elles étaient nourries avec un régime riche en graisses. En outre, l’équipe de recherche a constaté que les souris MBKO dépensent moins d’énergie que les souris de la cohorte de contrôle.
En utilisant un certain nombre d’analyses biochimiques, histologiques, métabolomiques et moléculaires, l’équipe de recherche a également démontré que les mitochondries dans le muscle des souris MBKO étaient incapables de se recycler, ce qui a conduit à l’accumulation de mitochondries endommagées dans les tissus. Par conséquent, le métabolisme des lipides dans le muscle des souris MBKO était retardé, ce qui provoquait une plus grande accumulation de lipides et interférait avec la sensibilité à l’insuline.
« Il est clair que le BDNF dérivé des muscles est une protéine qui permet de contrôler le poids en augmentant la dépense énergétique et en maintenant la sensibilité à l’insuline », a déclaré le Dr Chan.
« Le BDNF a longtemps été considéré comme un peptide localisé dans le cerveau, et son importance dans les tissus périphériques a été sous-estimée. Notre étude apporte un nouvel éclairage dans ce domaine, et nous espérons pouvoir découvrir d’autres fonctions de cette myokine grâce à nos souris MBKO », ajoute le Dr Chan.
Outre les études animales, l’équipe du Dr Chan a également utilisé des modèles cellulaires en culture pour mettre en évidence le mécanisme moléculaire du renouvellement défectueux des mitochondries dans les cellules musculaires déficientes en BDNF. Ils ont découvert que le BDNF sécrété par les muscles utilisait la protéine kinase activée par l’AMPK, le capteur d’énergie bien connu dans les cellules, pour déclencher la voie Parkin/PINK1 afin d’induire la mitophagie (un mécanisme hautement régulé pour recycler les matériaux dans les cellules en réponse à divers défis) dans les muscles squelettiques.
Afin d’étendre ces résultats à des applications thérapeutiques, l’équipe de recherche a testé si le rétablissement de la signalisation BDNF dans le muscle pouvait réparer les dommages mitochondriaux induits par l’obésité. Ils ont nourri les souris obèses avec de la 7,8-dihydroxyflavone, un mimétique naturel du BDNF biodisponible dans les plantes (que l’on trouve dans les feuilles de Godmania aesculifolia, une espèce végétale d’Amérique du Sud) actuellement utilisé dans les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer, et ont constaté que le dysfonctionnement mitochondrial induit par l’obésité s’atténuait.
Associés à leurs précédentes découvertes selon lesquelles le 7,8-DHF est un agent efficace pour réduire le poids corporel et améliorer la sensibilité à l’insuline chez les souris obèses (Chem Biol 2015 22 : 355-369 ; Metabolism 2018 87 : 113-122), les travaux du Dr Chan fournissent une nouvelle explication sur la nature pernicieuse de l’obésité et suggèrent que l’amplificateur de la signalisation du BDNF tel que le 7,8-DHF est un médicament potentiel pour le traitement de l’obésité chez les êtres humains.