Une molécule sécrétée par les graisses réduit la réponse au traitement courant du cancer

Selon une nouvelle étude menée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, la leptine, une molécule produite par les cellules graisseuses, semble annuler les effets du tamoxifène, un médicament bloquant les œstrogènes, couramment utilisé pour traiter et prévenir les cancers du sein.

Les résultats, publiés en ligne le 13 août dans npj Breast Cancer, pourraient expliquer pourquoi les patientes obèses atteintes d’un cancer du sein ont souvent de moins bons résultats, et pourraient éventuellement conduire à des traitements plus efficaces pour ce groupe.

« Les femmes obèses ne bénéficient peut-être pas de tous les avantages du tamoxifène, l’un des médicaments les plus prescrits pour le traitement et la prévention du cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs », explique le responsable de l’étude, Dipali Sharma, professeur d’oncologie à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins. « Avec l’augmentation de l’obésité dans le monde entier et 40% de la population américaine déjà obèse, il y a beaucoup de patients atteints de cancer du sein qui risquent d’avoir de mauvais résultats. » Le cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs est le type le plus courant de cancer du sein, et dépend de l’hormone œstrogène pour se développer et se propager. Par conséquent, il répond généralement bien aux thérapies hormonales qui interfèrent avec la production d’œstrogènes par l’organisme.

Les chercheurs savent depuis longtemps que l’obésité est associée à un risque accru de cancer du sein, ainsi qu’à des tumeurs plus grosses, à une progression métastatique plus importante, à un risque plus élevé de récidive et à une survie globale moins bonne. Cependant, selon Mme Sharma, les raisons de ces liens n’étaient pas claires.
Elle et ses collègues ont soupçonné que certains de ces mauvais résultats pouvaient être dus à une moins bonne réponse aux thérapies anticancéreuses, un effet influencé par des molécules endocrines – les cytokines – produites par les cellules adipeuses. Ils se sont concentrés sur la leptine en particulier, une hormone sécrétée par les cellules adipeuses qui joue un rôle dans le sentiment de satiété et qui a été liée à la croissance et à la progression du cancer.
Pour voir si la leptine pouvait affecter la réponse thérapeutique, les chercheurs ont nourri des souris avec un régime riche en graisses pendant huit semaines, ce qui les a rendues obèses et a augmenté leur taux de leptine en circulation. Ils ont ensuite implanté des cellules cancéreuses mammaires humaines positives aux récepteurs d’œstrogènes, un type responsable de près de 70 % des cas de cancer du sein, dans les coussinets mammaires des souris obèses et des animaux maigres.
Lorsque Sharma et son équipe ont donné du tamoxifène à ces souris, les tumeurs des animaux maigres ont bien réagi, régressant rapidement. Mais les tumeurs des animaux obèses n’ont pas diminué ; au contraire, elles ont réagi comme si elles n’avaient pas été traitées du tout. L’administration de leptine en même temps que le tamoxifène a provoqué la même réaction médiocre chez les animaux maigres, ce qui laisse penser que la leptine annulait en quelque sorte les effets anticancéreux du tamoxifène.
En cherchant un mécanisme pour ce phénomène, Sharma et ses collègues ont découvert que la leptine semble activer les récepteurs d’œstrogènes sur les cellules du cancer du sein, même en l’absence d’œstrogènes, ce qui déclenche une cascade de gènes favorisant le cancer. Un gène clé de cette cascade est Med1, qui s’associe à des dizaines de gènes liés à l’obésité. Lorsque les chercheurs ont réduit au silence ce gène, le rendant non fonctionnel, les tumeurs implantées ont réagi au tamoxifène, même en présence de leptine. Les chercheurs ont pu obtenir le même effet en donnant à des souris une autre molécule sécrétée par les graisses, l’adiponectine, ou un composé appelé honokiol, dérivé du magnolia. Ces deux agents ciblent Med1 et étaient auparavant connus pour avoir un effet protecteur sur les cancers.
Selon Mme Sharma, les interventions qui peuvent réduire la leptine, comme la perte de poids, ou cibler Med1, comme l’adiponectine ou l’honokiol, pourraient éventuellement être utilisées pour améliorer le succès du tamoxifène chez les patientes obèses atteintes d’un cancer du sein. La chercheuse et son équipe étudient certains de ces traitements potentiels chez la souris, ce qui constitue une étape vers des essais cliniques chez l’homme.
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