La stimulation des ARNm du foie réduit l’appétit

Dans une découverte révolutionnaire, des scientifiques de l’Université du Texas Health Science Center à San Antonio (UT Health San Antonio) ont rapporté aujourd’hui que l’inhibition d’une enzyme du foie chez des souris obèses réduisait l’appétit des rongeurs, augmentait la dépense énergétique dans les tissus adipeux (graisse) et entraînait une perte de poids.

Selon les auteurs, cette découverte, publiée dans Cell Metabolism, constitue une cible médicamenteuse potentiellement souhaitable pour traiter les problèmes métaboliques tels que l’obésité et le diabète.

“Nous devions d’abord découvrir ce mécanisme et, maintenant que nous l’avons fait, nous pouvons développer des médicaments pour améliorer le syndrome métabolique”, a déclaré l’auteur principal Masahiro Morita, PhD, professeur adjoint de médecine moléculaire au Sam and Ann Barshop Institute for Longevity and Aging Studies de UT Health San Antonio.

“Nous disposons d’un inhibiteur d’enzyme que nous voulons rendre plus spécifique pour accroître ses effets”, a déclaré le premier auteur, Sakie Katsumura, DDS, PhD, chercheur postdoctoral au sein du laboratoire de Morita.

L’enzyme hépatique, appelée CNOT6L deadenylase, désactive les acides ribonucléiques messagers (ARNm) qui transportent habituellement les instructions génétiques du noyau vers des sites de la cellule où deux protéines hépatiques sont fabriquées.

L’une de ces protéines, le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF15), envoie des signaux à deux régions du cerveau postérieur pour contrôler la prise alimentaire. L’autre, le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), envoie des signaux aux tissus adipeux bruns et blancs pour augmenter la dépense énergétique. La morténylase CNOT6L entrave le transport du code de l’ARNm pour le GDF15 et le FGF21, ce qui réduit ces avantages.

Le premier inhibiteur CNOT6L de sa catégorie, baptisé iD1, a stabilisé les ARNm hépatiques du GDF15 et du FGF21 chez les souris obèses, augmentant ainsi les taux des deux protéines dans le sang. Après 12 semaines, les rongeurs traités mangeaient 40 % de nourriture en moins et présentaient un poids corporel réduit de 30 %. Les dépenses énergétiques dans les tissus adipeux ont augmenté d’environ 15 %. La graisse du foie a diminué de 30 %.

Les souris traitées avec l’iD1 ont montré une meilleure sensibilité à l’insuline et une baisse de la glycémie.

“Dans le traitement des maladies métaboliques, le ciblage de l’ARNm est un concept assez nouveau”, a déclaré le coauteur Nicolas Musi, MD, professeur de médecine à l’UT Health San Antonio et directeur du Sam and Ann Barshop Institute. “C’est une nouvelle plateforme pour réfléchir à la manière de traiter ce groupe de maladies”.

Au Texas et aux États-Unis, l’obésité, le diabète de type 2, la stéatose hépatique et les troubles métaboliques connexes prennent des proportions épidémiques.

Selon les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC), plus de 37 millions d’Américains sont diabétiques. Le diabète de type 2 représente au moins 90 % des cas. Au Texas, environ 2,7 millions de personnes ont un diabète diagnostiqué, et 600 000 autres personnes au Texas sont diabétiques sans le savoir. Sept autres millions de personnes au Texas sont atteintes de prédiabète.

Selon le CDC, la prévalence de l’obésité aux États-Unis est supérieure à 40 % et ne cesse d’augmenter. Les maladies liées à l’obésité comprennent les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, le diabète de type 2 et certains cancers.

“Ce sont des problèmes très graves, et toute intervention, y compris les médicaments, qui peut les traiter est nécessaire”, a déclaré le Dr Musi. “Le Dr Morita et le Dr Katsumura ont fait une découverte révolutionnaire en délimitant ce mécanisme et la preuve de concept qu’un médicament qui cible cette voie améliore tous ces paramètres, y compris les niveaux de glucose, la tolérance au glucose et la résistance à l’insuline causée par un régime riche en graisses et un foie gras.”

La prochaine étape, a répété le Dr Katsumura, consiste à affiner ce mécanisme et à identifier de nouveaux médicaments qui pourraient être plus spécifiques et plus puissants.

Source :https://news.uthscsa.edu/boosting-liver-mrnas-curbs-appetite-body-weight-in-obese-mice/