Les causes génétiques sont les hyperinsulinismes endogènes et les erreurs innées du métabolisme (IEM). L’hyperinsulinisme endogène est lié à un hyperinsulinisme congénital monogénique, en particulier aux mutations activatrices du gène de la glucokinase, ou aux mutations du récepteur de l’insuline, les deux pathologies étant caractérisées par une hypoglycémie post-prandiale avec hyperinsulinisme majeur. Les hypoglycémies liées à une IEM peuvent persister à l’âge adulte, alors qu’elles ont été diagnostiquées dans l’enfance ou sont parfois révélatrices de l’IEM chez un adulte. Elles sont suggérées par un contexte d’atteinte systémique (rhabdomyolyse après jeûne ou exercice, cardiopathie, hépatomégalie, avec parfois antécédents familiaux d’hypoglycémie, etc.). L’horaire de l’hypoglycémie par rapport au dernier repas permet également d’orienter le diagnostic.

En effet, une hypoglycémie de jeûne oriente vers une glycogénose de type 0, I ou III, un trouble de l’oxydation des acides gras ou un trouble de la gluconéogenèse. Les hypoglycémies postprandiales orientent vers une intolérance au fructose. L’hyperinsulinisme induit par l’exercice est principalement engendré par une mutation activatrice du gène SLC16A1. Les causes paranéoplasiques correspondent parfois à une sécrétion ectopique d’insuline et le plus souvent à un NICTH (Non-Islet-Cell Tumour Hypoglycemia). Ces NICTH, liés à la sécrétion de big-IGF2 par une volumineuse tumeur, sont caractérisés par des hypoglycémies avec taux effondrés d’insuline, de peptide C et d’IGF1. Les causes auto-immunes sont liées aux anticorps anti-insuline (syndrome HIRATA) ou anti-récepteur de l’insuline. Les antécédents médicaux, l’horaire de survenue des hypoglycémies et leur caractère hypo ou hyperinsulinique permettent d’orienter le diagnostic.