Réseau de gènes associés à la carence en vitamine A et aux malformations pulmonaires à la naissance
Des chercheurs de la Boston University School of Medicine (BUSM) ont découvert le mécanisme responsable de l’absence de formation des poumons à la suite d’une carence en vitamine A/acide rétinoïque (AR). L’étude, qui paraît dans le numéro de juin du Journal of Clinical Investigation, montre également que des corrections apportées à ce réseau permettent de prévenir le défaut pulmonaire chez les animaux déficients en acide rétinoïque.
Les anomalies congénitales du système respiratoire font souvent partie de syndromes multi-organes associés à des déséquilibres génétiques, environnementaux ou nutritionnels pendant la vie fœtale. Les anomalies du développement, telles que la fistule trachéo-œsophagienne, l’hypoplasie pulmonaire et l’absence de formation d’un ou des deux poumons, sont connues depuis des décennies comme étant des éléments importants du “syndrome de carence en vitamine A”. Les chercheurs savaient que la vitamine A, par le biais de sa forme active RA, est fortement utilisée au moment et à l’endroit où le poumon se développe dans l’embryon. Cependant, la raison pour laquelle la vitamine A est si importante et la manière dont cette voie contrôle la formation du poumon sont peu connues.
Pour s’attaquer à ce problème, les chercheurs de BUSM ont étudié les étapes initiales du développement pulmonaire chez des souris déficientes en AR à l’aide de modèles pharmacologiques et génétiques. Ils ont identifié les réseaux de gènes contrôlés par le RA et ont caractérisé leur rôle et leur hiérarchie dans ce processus. Les chercheurs ont découvert que le RA contrôle la formation des poumons en équilibrant l’effet des voies Wnt et Tgfb sur le Fgf10, un facteur de croissance nécessaire à l’induction des bourgeons pulmonaires. Comme deux forces opposées, Wnt et Tgfb agissent comme des régulateurs positifs et négatifs de Fgf10 et de la croissance des bourgeons, respectivement. L’étude montre que l’AR agit de manière coordonnée sur ces voies, en veillant à ce que les niveaux appropriés de Fgf10 soient présents sur les sites de bourgeonnement.
“Nos données suggèrent fortement que la perturbation des interactions Wnt-Tgfβ-Fgf10 représente la base moléculaire de l’incapacité à former des bourgeons pulmonaires classiquement signalée dans la carence en vitamine A”, a déclaré Wellington V. Cardoso, MD, PhD, professeur de médecine et de pathologie et directeur du programme de développement pulmonaire et de biologie des cellules progénitrices à BUSM.
“De plus, nous montrons que l’activation simultanée de Wnt et la répression de Tgfβ sauve entièrement le poumon dans les deux modèles déficients en PR. Ces résultats dévoilent des interactions moléculaires critiques pour le développement des cellules progénitrices pulmonaires et éclairent la pathogenèse des anomalies induites par la carence en vitamine A”, ajoute-t-il.
Selon les chercheurs, une meilleure connaissance des voies moléculaires régulant l’organogenèse pulmonaire précoce est essentielle pour comprendre la pathogenèse des malformations congénitales pulmonaires. Ceci est particulièrement pertinent dans le contexte des conditions associées à la perturbation de la signalisation du RA. Des mutations génétiques dans les composants de la voie RA conduisant à des défauts de développement pulmonaire ont déjà été identifiées dans des syndromes humains.
“La pertinence clinique de l’hypovitaminose A ne peut être négligée, car elle représente la troisième carence nutritionnelle la plus répandue dans le monde et se retrouve dans une large population de femmes en âge de procréer dans les pays en développement”, a ajouté M. Cardoso.
Source :https://www.jci.org/articles/view/40253