Protéine clé liée à l’appétit et à l’obésité chez la souris

L’obésité est un problème de santé publique croissant, plus de 650 millions d’adultes dans le monde étant considérés comme obèses. Cette condition a été liée à de nombreux troubles, dont les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et le cancer.

“Fondamentalement, l’obésité est causée par un déséquilibre entre l’apport alimentaire et la dépense énergétique”, a déclaré le Dr Akiko Yanagiya, chercheur dans l’unité “Signal cellulaire” de l’OIST, dirigée par le professeur Tadashi Yamamoto. “Mais nous comprenons encore très peu de choses sur la façon dont l’appétit ou le métabolisme sont régulés par la communication entre le cerveau et certaines parties du corps, comme le pancréas, le foie et les tissus adipeux.”

Dans l’étude, les scientifiques ont créé des souris incapables de produire la protéine XRN1 dans un sous-ensemble de neurones du cerveau antérieur. Cette région du cerveau comprend l’hypothalamus, une structure de la taille d’une amande qui libère des hormones dans l’organisme, contribuant ainsi à réguler la température corporelle, le sommeil, la soif et la faim.

À l’âge de 6 semaines, les scientifiques ont remarqué que les souris sans XRN1 dans le cerveau ont rapidement commencé à prendre du poids et sont devenues obèses à l’âge de 12 semaines. La graisse s’est accumulée dans le corps des souris, notamment dans le tissu adipeux et le foie.

Lorsqu’elle a surveillé le comportement alimentaire, l’équipe a constaté que les souris sans XRN1 mangeaient presque deux fois plus chaque jour que les souris témoins.

“Cette découverte était vraiment surprenante”, a déclaré le Dr Shohei Takaoka, ancien étudiant en doctorat de l’unité Signal cellulaire de l’OIST. “Lorsque nous avons éliminé XRN1 dans le cerveau, nous ne savions pas exactement ce que nous allions trouver, mais cette augmentation radicale de l’appétit était très inattendue.”

Pour étudier ce qui pouvait pousser les souris à trop manger, les scientifiques ont mesuré les niveaux sanguins de leptine — une hormone qui supprime la faim. Par rapport aux souris témoins, le taux de leptine dans le sang était anormalement élevé, ce qui devrait normalement empêcher les souris de ressentir la faim. Mais contrairement aux souris témoins, les souris dépourvues de XRN1 n’ont pas réagi à la présence de leptine – un état connu sous le nom de résistance à la leptine.

Les scientifiques ont également constaté que les souris âgées de 5 semaines étaient résistantes à l’insuline, une hormone qui est libérée par les cellules bêta du pancréas en réponse aux niveaux élevés de glucose dans le sang qui se produisent après avoir mangé. Ce type de défaillance dans la façon dont l’organisme réagit au glucose et à l’insuline peut, à terme, conduire au diabète. Au fur et à mesure que les souris vieillissaient, les taux de glucose et d’insuline dans le sang ont augmenté de manière significative, parallèlement à l’augmentation des taux de leptine.

“Nous pensons que les taux de glucose et d’insuline ont augmenté en raison de l’absence de réponse à la leptine”, a expliqué le Dr Yanagiya. “La résistance à la leptine signifiait que les souris continuaient à manger, ce qui maintenait le niveau de glucose dans le sang à un niveau élevé, et donc augmentait l’insuline dans le sang.”

Les scientifiques ont ensuite vérifié si l’obésité était également due au fait que les souris utilisaient moins d’énergie. Ils ont placé chaque souris dans une cage spéciale qui mesurait la quantité d’oxygène utilisée par les souris pour calculer indirectement leur taux métabolique.

Chez les souris âgées de 6 semaines, les scientifiques n’ont pas constaté de différence globale dans la dépense énergétique. Cependant, ils ont découvert quelque chose de très surprenant. Les souris dépourvues de XRN1 utilisaient principalement les glucides comme source d’énergie, tandis que les souris témoins étaient capables de passer de la combustion des glucides la nuit, lorsqu’elles étaient les plus actives, à celle des graisses le jour, lorsqu’elles étaient moins actives.

“Pour une raison quelconque, cela signifie que sans XRN1, les souris ne peuvent pas utiliser efficacement les graisses comme carburant”, a déclaré le Dr Yanagiya. “Mais nous ne savons toujours pas pourquoi cela se produit”.

Une fois que les souris ont atteint l’âge de 12 semaines, leur dépense énergétique a diminué par rapport aux souris témoins. Mais, selon les scientifiques, il s’agissait d’un effet de l’obésité, dû au fait que les souris étaient moins actives, plutôt que d’une cause.

“Dans l’ensemble, nous pensons que la suralimentation due à la résistance à la leptine était la cause principale de l’obésité de ces souris”, a déclaré le Dr Yanagiya.

Pour approfondir la question de savoir comment la perte de XRN1 entraîne une résistance à la leptine et une augmentation de l’appétit, les scientifiques ont examiné si l’activité des gènes régulant l’appétit changeait dans l’hypothalamus.

XRN1 joue un rôle crucial dans l’activité des gènes, car il participe à la dernière étape de la dégradation de l’ARN messager (ARNm). Lorsqu’un gène est actif, l’ADN est utilisé pour fabriquer une molécule d’ARNm, qui peut ensuite être utilisée pour construire une protéine spécifique. Les cellules ont de nombreuses façons de réguler l’activité des gènes, notamment en dégradant l’ARNm plus lentement ou plus rapidement, ce qui entraîne respectivement une augmentation ou une diminution de la production de protéines.

Dans l’hypothalamus, les scientifiques ont constaté que l’ARNm utilisé pour fabriquer la protéine AgRP (Agouti-related peptide) – l’un des plus puissants stimulateurs de l’appétit – était élevé chez les souris obèses, ce qui entraînait des quantités plus importantes de protéine AgRP.

“Ce n’est encore qu’une spéculation, mais nous pensons qu’une augmentation de cette protéine, et une activation anormale du neurone qui la produit, pourrait être la cause de la résistance à la leptine chez ces souris”, a déclaré le Dr Yanagiya. “La leptine supprime normalement l’activité du neurone AgRP, mais si la perte de XRN1 fait en sorte que ce neurone reste très actif, il pourrait passer outre le signal de la leptine.”

Cependant, le mécanisme exact par lequel la perte de XRN1 entraîne une activation accrue des neurones AgRP reste flou. XRN1 a été supprimé uniquement dans un sous-ensemble spécifique de neurones du cerveau antérieur, et les neurones AgRP n’en faisaient pas partie. Cela suggère qu’un autre neurone qui a perdu XRN1 pourrait être impliqué et pourrait envoyer un signal incorrect aux neurones AgRP et les maintenir actifs.

À l’avenir, le laboratoire espère collaborer avec des unités de recherche en neurosciences afin de déterminer exactement comment XRN1 influence l’activité des neurones de l’hypothalamus pour réguler l’appétit.

“L’identification des neurones et des protéines du cerveau qui interviennent dans la régulation de l’appétit, et la détermination complète de la manière dont la résistance à la leptine est causée, pourraient éventuellement conduire à un traitement ciblé de l’obésité”, a déclaré le Dr Yanagiya.