Pertinence du microbiome maternel.
L’atrésie des voies biliaires est une maladie rare qui survient lorsqu’un ensemble délicat de canaux en forme d’arbre, qui transportent la bile du foie vers l’intestin, se cicatrise et se bloque. Bien que certains traitements puissent ralentir les dommages, la plupart des enfants qui développent une atrésie des voies biliaires meurent sans transplantation du foie.
Cependant, lorsque des souris enceintes ont été nourries de butyrate – un complément alimentaire dérivé de bactéries intestinales – la plupart de leurs petits ont survécu après avoir été exposés à une infection qui induit une atrésie biliaire fatale. Les co-auteurs de la nouvelle étude, publiée le 10 janvier 2022 dans Nature Communications, expliquent que cela s’explique par le fait que les mères recevant le régime amélioré ont transmis à leurs nouveau-nés un mélange plus sain de bactéries intestinales, ce qui les a aidés à résister à la maladie.
“D’autres études ont montré que le transfert du microbiome de la mère au bébé peut modifier la susceptibilité à des affections ultérieures telles que les allergies, l’obésité, voire les maladies cardiaques. Notre étude montre que ce transfert a également des implications pour les maladies qui commencent pendant la période néonatale, comme l’atrésie des voies biliaires”, explique Jorge Bezerra, MD, directeur de la division de gastroentérologie, d’hépatologie et de nutrition à l’hôpital pour enfants de Cincinnati et auteur principal de la nouvelle étude.
La différence entre les taux de survie était frappante. Lorsque des souris nouveau-nées ont été exposées à un virus connu pour provoquer une atrésie des voies biliaires, environ 60 % de celles nées de mères ayant reçu du butyrate ont survécu, contre seulement 20 % des souris nées de mères ayant reçu des aliments et de l’eau ordinaires. Puis, après que des tests supplémentaires aient révélé quel composé produit par le mélange plus sain de bactéries intestinales offrait la plus forte protection, l’équipe a amélioré le taux de survie jusqu’à 83 %.
Ce composé clé s’est avéré être la glutamine, également largement disponible sous forme de complément alimentaire. Cependant, l’équipe a injecté directement de la glutamine aux petits après leur naissance, au lieu de donner de la glutamine à leur mère.
Selon M. Bezerra, ces résultats différents obtenus à partir d’approches différentes indiquent que des recherches beaucoup plus approfondies sont nécessaires avant de formuler des recommandations aux mères humaines sur ce qu’elles pourraient faire pour réduire le risque d’atrésie des voies biliaires chez leurs enfants.
QUE SONT LE BUTYRATE ET LA GLUTAMINE ?
Le butyrate est un acide gras à chaîne courte qui est métabolisé par les humains mais dont la production dépend de nos bactéries intestinales. Nous obtenons du butyrate lorsque les bactéries de nos intestins décomposent des fibres végétales par ailleurs non digestibles.
Comme les souris de l’étude, les bébés humains atteints d’atrésie des voies biliaires ont souvent de très faibles quantités de butyrate dans leur organisme, ce qui fait que les effets bénéfiques observés grâce au régime riche en butyrate méritent d’être étudiés plus avant, affirment les chercheurs. Aucun essai clinique sur l’homme du régime à base de butyrate n’a été tenté pour prévenir l’atrésie des voies biliaires.
Dans un régime humain typique, la glutamine est une protéine utile qui provient principalement de la consommation de viande et de produits laitiers, ainsi que de certains aliments végétaux riches en protéines. Plus précisément, la glutamine contribue directement à la santé des tissus du canal biliaire, rapporte l’équipe de recherche.
Il était quelque peu surprenant que l’équivalent approximatif d’un régime végétal riche en fibres révèle l’importance d’un produit alimentaire largement d’origine animale.
“Nous pensons que la production intestinale de butyrate chez les nouveau-nés a également enrichi la population de bactéries qui fabriquent la glutamine à l’intérieur de la lumière intestinale”, explique Bezerra. “Les deux molécules sont importantes, la glutamine servant de facteur de survie pour les cellules du canal biliaire, tandis que le butyrate peut supprimer une réponse immunitaire nocive indésirable. Il semble que les deux travaillent ensemble pour diminuer le risque de lésion biliaire.
UNE ÉTUDE COMPLEXE POUR ANALYSER UNE RELATION COMPLEXE
L’étude publiée dans Nature Communications s’est appuyée sur des années de recherches antérieures et a utilisé plusieurs technologies nouvelles et établies pour comprendre comment une maladie rare peut être affectée par l’interaction entre notre système immunitaire et les bactéries qui vivent dans nos intestins.
Outre M. Bezerra, quatre co-auteurs principaux et 19 autres scientifiques de l’hôpital pour enfants de Cincinnati, de l’université de Cincinnati et de plusieurs institutions en Chine ont participé à ces travaux. (voir ci-dessous pour plus de détails).
L’équipe s’est inspirée d’une étude précédente qui rapportait que des souris présentant des niveaux élevés de la bactérie Anaerococcus lactolyticus semblaient être résistantes à l’atrésie des voies biliaires. Cette bactérie est l’une des nombreuses espèces connues pour produire du butyrate.
Le nouvel article utilise la cytométrie en flux pour comprendre quels types de cellules du tissu hépatique sont affectés par le butyrate, en notant que la substance réduit fortement la réponse inflammatoire du système immunitaire après l’infection des chiots par le virus déclencheur de la maladie.
L’équipe a également utilisé le séquençage de l’ADN pour analyser la population de bactéries intestinales, ce qui a permis de mettre en évidence une signature moléculaire commune entre les microbiomes de la mère et du nouveau-né après l’administration de butyrate aux mères.
Par la suite, l’équipe a utilisé la spectrométrie de masse pour quantifier plusieurs substances générées par les bactéries qui pourraient être responsables de cet effet bénéfique. Ce travail a permis de réduire la liste à deux substances présentes dans l’intestin qui étaient fortement augmentées par le régime riche en butyrates : l’hypoxanthine et le glutamate.
L’équipe a évalué ces deux substances en injectant leurs cousins biologiques, l’inosine et la glutamine, à des chiots ayant développé une atrésie des voies biliaires. La glutamine s’est avérée très bénéfique, puisque 83 % des chiots ont résisté à l’atrésie des voies biliaires, alors que l’inosine n’a montré aucun avantage.
Alors que le régime à base de butyrate semble limiter la réaction excessive du système immunitaire à l’infection, qui endommage les tissus, la glutamine soutient spécifiquement la santé des cellules de l’épithélium du canal biliaire.
QU’EST-CE QUE CELA SIGNIFIE POUR LES NOURRISSONS ATTEINTS D’ATRÉSIE DES VOIES BILIAIRES ?
Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif de l’atrésie des voies biliaires autre que la transplantation hépatique. Si elle est pratiquée suffisamment tôt, l’intervention chirurgicale de Kasai peut prolonger la survie en rétablissant une partie du flux biliaire provenant des arbres biliaires obstrués par des cicatrices. Mais cette intervention n’est pas un remède.
Si ces résultats obtenus chez la souris se transposent avec succès chez l’homme, cette découverte pourrait transformer la prise en charge de nombreux enfants atteints d’atrésie des voies biliaires dans les années à venir. Mais de nombreuses questions restent à résoudre.
Il n’est pas encore possible de prédire quels nouveau-nés développeront une atrésie des voies biliaires, ce qui rend difficile de savoir quelles femmes enceintes devraient envisager un supplément à développer. Si certains cas d’atrésie des voies biliaires sont causés par des infections virales, la cause spécifique de la maladie chez de nombreux enfants n’est pas connue.
On ne connaît pas encore la dose sûre de butyrate qui serait également assez forte pour prévenir l’atrésie des voies biliaires. Il en va de même pour la glutamine.
De nombreuses questions concernant le moment où un traitement potentiel sera administré restent également à étudier. Par exemple, même si le traitement à la glutamine protège les voies biliaires des dommages causés par la maladie, on ne sait pas si la glutamine peut aider à réparer les dommages et/ou à rouvrir des voies biliaires déjà obstruées.
“Bien que nous entrevoyions de nombreuses implications potentielles, nos travaux ne suffisent pas à eux seuls à formuler des recommandations cliniques”, déclare M. Bezerra.Pertinence du microbiome maternel.