L’obésité entraîne une réponse inflammatoire complexe à l’intérieur du tissu adipeux
Le tissu adipeux, bien qu’il ait été vilipendé, est un organe corporel incroyablement complexe et essentiel, impliqué dans le stockage de l’énergie et la production d’hormones, entre autres fonctions. Pourtant, les modes de vie modernes ont conduit à une épidémie mondiale d’obésité et à une augmentation correspondante des affections connexes telles que le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires.
Les chercheurs tentent de découvrir les fondements de la structure du tissu adipeux et, plus particulièrement, de l’inflammation associée à l’obésité, dans l’espoir d’établir un lien entre l’accumulation de graisse et les problèmes de santé.
Une nouvelle étude menée par Lindsey Muir, docteur en médecine, Cooper Stansbury, candidat au doctorat, et leurs collègues utilise l’analyse de l’expression des gènes sur une seule cellule combinée à la transcriptomique spatiale pour révéler des types de cellules immunitaires et des interactions jusqu’alors méconnus dans le tissu adipeux. La transcriptomique spatiale est une technologie plus récente qui capture toute l’expression des gènes dans de petites zones d’une fine section de tissu.
Étudier la graisse est plus facile à dire qu’à faire. Dans les tissus organisés en couches définies, comme la moelle épinière ou le cerveau, “il est plus facile d’effectuer des contrôles de cohérence avec vos données et d’identifier telle ou telle couche comme un type de cellule particulier et de savoir qu’elle devrait exprimer les gènes X, Y et Z”, a déclaré M. Muir, professeur assistant de recherche au département de médecine computationnelle et de bioinformatique.
“Dans le cas des cellules adipeuses, c’est beaucoup plus difficile, car les types de cellules sont répartis uniformément dans tout le tissu, sans couches cellulaires définies. En cas d’obésité, les cellules adipeuses, ou adipocytes, se développent et peuvent atteindre une limite qui finit par provoquer la mort des cellules et entraîne une inflammation.
Pour mieux comprendre les types de cellules immunitaires présentes dans le tissu adipeux et leurs relations dans l’obésité, l’équipe a soumis des souris à un régime riche en graisses pendant 14 semaines, a prélevé du tissu adipeux, puis a utilisé des analyses spatiales et de cellules individuelles pour obtenir une lecture de tous les ARNm présents dans l’échantillon.
À l’aide d’un processus informatique connu sous le nom de “clustering”, les chercheurs ont pu regrouper les cellules dont la composition génétique était plus proche les unes des autres que d’autres groupes ou que l’échantillon dans son ensemble.
Ils ont découvert quelque chose de surprenant à propos de la population de macrophages des échantillons, une cellule immunitaire dont le rôle est de nettoyer les cellules mortes et les débris.
“Nous savions que les macrophages auraient probablement plusieurs sous-types… ce qui nous a surpris, c’est le nombre de ceux qui étaient très différents les uns des autres, qui apparaissaient à différents moments et qui devenaient plus dominants au fil du temps.
Ils ont identifié cinq types, qu’ils ont nommés Mac1, 2, 3, 4 et 5. Les Mac1 résidaient dans les tissus de souris maigres ayant un régime alimentaire normal et de souris obèses. Les Mac2 et Mac3, qui ont été identifiés par leurs gènes pro-inflammatoires, ont atteint un pic après 8 semaines de régime riche en graisses.
Cependant, au fur et à mesure que le régime riche en graisses progressait jusqu’à 14 semaines, les cellules Mac4 et Mac5, qui avaient une faible expression de gènes pro-inflammatoires, prédominaient, tandis que les cellules Mac2 et Mac3 pro-inflammatoires diminuaient.
“Les chercheurs pensent que le type de macrophages qui s’accumule dans l’obésité favorise un état inflammatoire. Sur la base de ces données, l’histoire est beaucoup plus complexe”, a déclaré Mme Muir.
Son hypothèse est que Mac4 et Mac5 sont les macrophages associés aux lipides (LAM) décrits dans ses propres travaux antérieurs et par d’autres chercheurs, et qu’ils pourraient être le signe d’une tentative de l’organisme d’endiguer un niveau d’inflammation préjudiciable provenant de macrophages pro-inflammatoires et d’adipocytes mourants.
Ensuite, le découpage minutieux de tissus adipeux frais et congelés a permis l’analyse par transcriptomique spatiale. Chaque point d’analyse de la méthode spatiale possède un code-barres unique qui s’attache à l’ARNm dans le tissu situé au-dessus de ce point, de sorte que l’expression des gènes peut ensuite être cartographiée à des endroits spécifiques du tissu en utilisant les codes-barres comme coordonnées. Dans cette méthode, les sections sont également imagées juste avant la collecte de l’ARNm. Les auteurs de l’étude ont examiné ces images à la recherche de marqueurs révélateurs appelés structures en forme de couronne, des structures associées à la résistance à l’insuline.
“Une fois que des structures en forme de couronne apparaissent, elles mettent longtemps à disparaître et leur apparition indique un dysfonctionnement des tissus”, note le professeur Muir. “À l’aide du traitement d’images, nous avons identifié, sur la base de la densité de ces régions, ce qui était susceptible d’être une structure en forme de couronne, puis nous avons vérifié que nous pouvions les voir visuellement”, a déclaré M. Muir. Ces structures présentaient une expression génétique indiquant la présence de LAM Mac4 et Mac5.
Avec une meilleure connaissance de la composition cellulaire et de l’organisation spatiale du tissu adipeux dans le contexte de l’obésité, la prochaine étape, selon Muir, consistera à examiner les processus de signalisation et les protéines associées au développement des LAM et des troubles métaboliques.