Les approches thérapeutiques non invasives de l’obésité : hier, aujourd’hui et demain

L’obésité est caractérisée par un excès de masse grasse qui se traduit par un indice de masse corporel supérieur à 30. Selon l’enquête nationale Obépi-Roche, la prévalence du surpoids et de l’obésité en France en 2020, étaient respectivement de 30 % et de 17 %, ce qui témoigne d’une augmentation constante depuis 20 ans et de risques croissants pour la santé publique [1]. L’obésité résulte de l’intrication de nombreux facteurs étiologiques alimentaires, environnementaux, génétiques ou encore épigénétiques et peut conduire à de nombreuses complications, parfois sévères (diabète, hypertension, maladies cardiovasculaires…), retentissant sur la qualité de vie, l’estime de soi et l’intégration socioprofessionnelle [2]. L’obésité résulte classiquement d’un déséquilibre de la balance énergétique, les apports étant supérieurs aux dépenses, avec pour résultat un stockage accru de triglycérides dans le tissu adipeux [3]. Les différents déterminants de ce déséquilibre sont en fait complexes et variables selon les situations et les patients, et impliquent entre autres, sur le plan biologique, des facteurs de vulnérabilité génétique et environnementaux (mode de vie, sédentarité, facteurs psychologiques), la dérégulation neuro-hormonale de la prise alimentaire, sur le versant homéostatique et hédonique [4] et des changements métaboliques multiples, qui ne se limitent pas au tissu adipeux. L’expansion rapide des connaissances sur le microbiote intestinal a permis d’identifier différents niveaux d’implication dans la physiopathologie de l’obésité et de ses complications [5].

En première intention, la prise en charge de l’obésité reste basée sur des programmes thérapeutiques qui ciblent le mode de vie et l’alimentation : augmentation de l’activité physique, rééquilibrage et restructuration alimentaire par l’éducation nutritionnelle et des approches comportementales [6], idéalement dans le cadre d’une prise en charge multidisciplinaire ambulatoire. Toutefois, l’efficacité de ces approches n’est pas toujours suffisante, ou difficile à maintenir dans la durée, avec de fréquentes rechutes. En outre, malgré les progrès des dernières années, l’accès aux soins comportementaux reste difficile pour de nombreux patients souffrant d’obésité : insuffisance d’offre de soins spécialisés et inégalités territoriales induisent souvent des prises en charge tardives, au stade des complications, et la chirurgie bariatrique apparaît alors souvent comme la seule stratégie vraiment efficace.

Il est donc dispensable de mettre en place de nouvelles stratégies plus efficaces de prise en charge non-invasive de l’obésité afin d’influencer plus fortement l’histoire naturelle de la maladie et limiter l’apparition des complications. Les ressources pharmacologiques pour le traitement de l’obésité sont restées jusqu’à récemment très limitées, en raison d’une balance bénéfices/risques défavorable. Heureusement, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’obésité et les leçons tirées du passé en termes d’échecs pharmacologiques, ont favorisé le développement de stratégies pharmacologiques innovantes ou de nouvelles approches ciblant le microbiote, qui viennent s’ajouter aux prises en charge ciblant le mode de vie et les comportements. Dans ce contexte évolutif, cette revue abordera les principaux mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’obésité en les présentant comme autant de cibles pour des interventions thérapeutiques médicales (les techniques chirurgicales et endoscopiques ne seront pas abordées). Au-delà de l’historique compliqué des médicaments de l’obésité, nous passerons en revue les nouvelles opportunités thérapeutiques non-invasives, actuelles ou futures, basées sur cette approche physiopathologique.

Mécanismes associés à la prise alimentaire intervenant dans la physiopathologie de l’obésité

Bien que la dépense énergétique soit continue, la prise alimentaire chez l’homme est intermittente et dépend des sensations de faim et de satiété qui déclenchent ou inhibent la consommation alimentaire. Cette prise alimentaire est influencée par divers facteurs qui peuvent être socioculturels, familiaux, émotionnels mais aussi cognitifs et physiologiques et est conditionnée par des mécanismes homéostatiques périphériques et centraux mais également par des mécanismes hédoniques.

Historique de la pharmacologie de l’obésité : apprendre des erreurs !

Comme vu précédemment, la prise alimentaire est en partie régulée par le système nerveux central et différents neurotransmetteurs tels que la sérotonine (5-HT), la dopamine (DA) ou la noradrénaline (NA). Dès les années 1940, les premiers médicaments de l’obésité développés se sont principalement focalisés sur l’augmentation de la libération de ces neurotransmetteurs (Tableau 2).

Ces premiers médicaments, de type amphétaminiques (dexamphetamine, aminorex), d’une efficacité assez drastique, ont

Les approches pharmaceutiques de l’obésité de nouvelle génération

Les enseignements du passé en termes d’équilibre défavorable entre efficacité et sécurité pour un certain nombre de molécules ciblant le système nerveux central ont encouragé la recherche de nouvelles approches pharmacologiques pour traiter l’obésité (Fig. 2). Actuellement, la mise en place de programmes thérapeutiques avec une modification du mode de vie reste l’approche de première intention, mais les limites d’efficacité en sont connues. La chirurgie bariatrique montre une efficacité non

Approches thérapeutiques ciblant le microbiote

De nombreuses études ont mis en évidence un déséquilibre du microbiote intestinal au cours de l’obésité [5], [146], généralement qualifié de dysbiose, ce qui suggère l’implication du microbiote intestinal (MI) dans la physiologie de la régulation de la corpulence et du comportement alimentaire et donc dans la physiopathologie de l’obésité. Schématiquement, la composition du MI chez les individus sains se caractérise par une forte abondance et une grande diversité en termes de gènes microbiens.

Conclusion générale et perspectives

Face à la physiopathologie multifactorielle de l’obésité, l’arsenal thérapeutique non-invasif est resté longtemps réduit, soit en raison d’une efficacité limitée, soit du fait d’effets secondaires rédhibitoires, mais cette situation évolue rapidement grâce aux progrès pharmacologiques et aux pistes ouvertes par la modulation du microbiote intestinal.

Les bases de la prise en charge de l’obésité restent bien sûr, avant tout, la rééducation nutritionnelle, la relance d’une activité physique

Source : https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0985056222000784