Des déchets protéiques nocifs dans le muscle | Une étude clarifie la cause d’une maladie musculaire génétique rare

Une équipe internationale de chercheurs dirigée par l’université de Bonn (Allemagne) a identifié la cause d’une maladie musculaire rare et grave. D’après ces résultats, une seule mutation survenant spontanément fait que les cellules musculaires ne sont plus capables de décomposer correctement les protéines défectueuses. En conséquence, les cellules périssent. Cette maladie provoque une insuffisance cardiaque grave chez les enfants, accompagnée d’une atteinte des muscles squelettiques et respiratoires. Les personnes touchées vivent rarement au-delà de l’âge de 20 ans. L’étude met également en évidence des approches expérimentales pour un traitement potentiel. Il faudra toutefois attendre quelques années pour savoir si cet espoir se concrétisera. Les résultats sont publiés dans la revue Nature Communications.

Quiconque a déjà cassé un rayon sur son vélo ou est tombé en panne avec sa voiture sait que les contraintes mécaniques entraînent tôt ou tard des dommages qui doivent être réparés. Cela s’applique également à la musculature humaine. “À chaque mouvement, des protéines structurelles sont endommagées et doivent être remplacées”, explique le professeur adjoint Michael Hesse, de l’Institut de physiologie de l’Université de Bonn, qui a dirigé l’étude avec son collègue, le professeur Bernd Fleischmann.

Les molécules défectueuses sont normalement décomposées dans la cellule et leurs composants sont ensuite recyclés. Un rôle important dans ce processus complexe est joué par une protéine appelée BAG3. Les résultats de la nouvelle étude montrent l’importance de ce rôle : Les chercheurs ont pu démontrer qu’une seule modification du schéma génétique de BAG3 entraîne une maladie mortelle.

“La mutation fait que BAG3 forme des complexes insolubles avec des protéines partenaires qui deviennent de plus en plus gros”, explique M. Hesse. Les processus de réparation sont alors paralysés et les muscles deviennent de moins en moins efficaces. De plus, des niveaux toxiques de protéines s’accumulent au fil du temps, entraînant finalement la mort de la cellule musculaire. “Les conséquences sont généralement observées en premier lieu dans le cœur”, explique M. Hesse. “Là, le muscle est successivement remplacé par du tissu cicatriciel. L’élasticité du cœur diminue alors jusqu’à ce qu’il puisse à peine pomper le sang.”

Les personnes touchées doivent donc généralement subir une transplantation cardiaque dans l’enfance. Même cette mesure ne procure qu’un soulagement temporaire, car la maladie affecte également les muscles squelettiques et respiratoires. Par conséquent, les personnes atteintes meurent souvent à un jeune âge.

Une maladie très rare, donc peu étudiée

La mutation létale peut apparaître spontanément au cours du développement de l’embryon. Heureusement, il s’agit d’un cas très rare : Il n’y a probablement que quelques centaines d’enfants atteints dans le monde. Cependant, en raison de sa rareté, la maladie n’a fait l’objet que de peu de recherches jusqu’à présent. “Notre étude nous permet d’aller beaucoup plus loin”, souligne Bernd Fleischmann.

En effet, les chercheurs ont réussi pour la première fois à reproduire la maladie chez la souris et à utiliser ce nouveau modèle animal pour identifier ses causes. Cela permet de mieux étudier la maladie qu’auparavant, y compris en ce qui concerne les thérapies possibles. Peut-être peut-on au moins réduire l’effet de la mutation. Les êtres humains possèdent deux versions de chaque gène, l’une provenant de la mère et l’autre du père. Cela signifie que même si une version de BAG3 mute au cours du développement de l’embryon, il existe toujours un deuxième gène intact.

Mais malheureusement, le BAG3 défectueux s’agglomère aussi avec ses frères et sœurs intacts. La mutation de l’un des gènes suffit donc à stopper la dégradation des protéines musculaires défectueuses. Toutefois, si la version mutée pouvait être éliminée, la réparation devrait fonctionner à nouveau. Cela permettrait également d’éviter l’accumulation massive de protéines dans la cellule qui finit par entraîner sa mort.

Il existe en effet des méthodes permettant d’inhiber spécifiquement l’activité de certains gènes. “Nous avons utilisé l’une d’entre elles pour traiter les souris malades”, explique Kathrin Graf-Riesen, de l’Institut de physiologie, qui a été responsable de la plupart des expériences avec le Dr Kenichi Kimura et sa collègue, le Dr Astrid Ooms. Les animaux traités de cette manière ont ensuite présenté beaucoup moins de symptômes. La question de savoir si cette approche peut être transposée à l’homme fait toutefois l’objet de recherches supplémentaires.

Source :
Harmful protein waste in the muscle — University of Bonn (uni-bonn.de)