Le cuivre et le cancer du sein
Selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), l’appauvrissement en cuivre peut réduire la production d’énergie dont les cellules cancéreuses ont besoin pour se déplacer et s’établir dans d’autres parties du corps par un processus appelé métastase. La découverte des mécanismes sous-jacents de la façon dont l’appauvrissement en cuivre peut contribuer à réduire les métastases dans le cancer du sein permettra d’éclairer la conception de futurs essais cliniques.
Dans une série d’articles de recherche publiés entre 2013 et 2021, les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont montré que, dans un essai clinique de phase II, lorsque des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (TNBC) à haut risque étaient traitées avec un médicament qui abaisse les niveaux de cuivre dans leur organisme, cela prolongeait la période de temps avant que leur cancer ne réapparaisse et ne se propage ou ne métastase. Dans l’étude actuelle, publiée le 15 décembre dans Nature Communications et dirigée par le premier auteur, Divya Ramchandani, associé de recherche en chirurgie cardiothoracique à Weill Cornell Medicine, les chercheurs ont utilisé des modèles animaux pour examiner de plus près les raisons de ce phénomène.
“L’une des caractéristiques du TNBC est qu’il s’agit d’une forme de maladie très agressive et difficile à traiter, avec un taux élevé de récidive métastatique et peu d’options thérapeutiques”, a déclaré le Dr Vivek Mittal, coauteur principal, directeur de la recherche au Neuberger Berman Lung Cancer Center et professeur de recherche Ford-Isom en chirurgie cardiothoracique à Weill Cornell Medicine. “Même après la chirurgie et d’autres traitements, les taux de récidive sont élevés, ce qui tend à se produire à un stade précoce. Par conséquent, de meilleurs traitements qui se concentrent spécifiquement sur ce type de cancer sont nécessaires.”
De nombreux processus biologiques qui se déroulent à l’intérieur des cellules nécessitent des atomes de métal. Bien que le fer soit peut-être plus connu, le cuivre commence à apparaître comme un acteur important. Le cuivre est nécessaire à un processus appelé phosphorylation oxydative (OXPHOS), que les cellules utilisent pour générer de l’énergie dans des organelles appelées mitochondries. Le Dr Mittal a montré que les cellules cancéreuses métastatiques dans le cancer du poumon transgénique présentaient des niveaux élevés de cuivre intracellulaire et des niveaux élevés d’OXPHOS par rapport aux cellules non métastatiques. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que les cellules métastatiques peuvent avoir besoin de beaucoup d’énergie pour se propager vers d’autres parties du corps et s’y installer, et que bloquer la disponibilité du cuivre, coupant ainsi leur source d’énergie, pourrait être un bon moyen d’empêcher ces cellules de se déplacer.
Pour réduire les niveaux de cuivre, les chercheurs de l’essai clinique précédent et de la récente étude sur les animaux ont utilisé un médicament appelé tétrathiomolybdate (TM), qui est en cours de développement pour traiter un trouble du stockage du cuivre appelé maladie de Wilson. Dans des modèles murins de TNBC, les chercheurs ont constaté que lorsqu’ils réduisaient les niveaux de cuivre dans l’organisme, les tumeurs primaires continuaient à se développer alors que la capacité du cancer à métastaser était fortement réduite.
Un examen plus approfondi des cellules cancéreuses traitées avec la MT a révélé que ces cellules ont modifié leur métabolisme d’une manière qui les empêche de générer de l’énergie. Fait intéressant, ce statut énergétique défaillant a déclenché un capteur d’énergie crucial, la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK). Dans une étude distincte, les chercheurs ont également constaté que la réduction des niveaux de cuivre affectait le remodelage du collagène dans ce qu’on appelle la niche prémétastatique, c’est-à-dire les zones du corps où les cellules cancéreuses mal intentionnées peuvent s’établir plus facilement. Cela a permis d’expliquer comment la MT peut rendre plus difficile la colonisation d’organes distants par des cellules TNBC en déplacement.
“Cet article est basé sur une recherche qui a débuté en clinique et que nous avons ramenée au laboratoire”, a déclaré le Dr Linda Vahdat, coauteur principal, professeur de médecine à Weill Cornell Medicine, oncologue médicale à MSK et chef de l’oncologie médicale et directrice clinique des services de cancérologie à Norwalk Hospital. “Maintenant, elle s’est transformée en une science très intéressante que nous pouvons faire évoluer vers un essai clinique plus important.”
“Nous pouvons utiliser ces informations pour planifier notre grand essai randomisé sur le cancer du sein”, a déclaré le Dr Mittal. L’essai, qui sera un essai de phase II auquel participeront 177 patients, portera sur l’utilisation de la MT en tant que traitement adjuvant (administré après la fin d’un autre traitement) pour réduire le risque de récidive du cancer chez les patientes atteintes d’un cancer du sein transnational. L’étude devrait commencer à recruter des patients à l’automne 2022 par le biais du Consortium de recherche translationnelle sur le cancer du sein, soutenu par la Fondation pour la recherche sur le cancer du sein, avec le soutien supplémentaire du programme NExT du NCI.
Dans l’essai précédent, a déclaré le Dr Vahdat, les patients ont eu très peu d’effets secondaires de la TM, qui est prise deux à trois fois par jour sous forme de pilule. “Nous appauvrissons le cuivre des patients jusqu’au niveau où les fonctions cellulaires normales peuvent encore avoir lieu, mais pas les processus liés aux tumeurs”, a-t-elle déclaré.
La recherche en laboratoire sera un élément important de l’essai à venir, car l’objectif est de trouver le bon traitement pour le bon patient au bon moment. Les chercheurs étudieront les tissus des patients pour analyser les aspects métaboliques des tumeurs et des tissus sains.
