L’horloge circadienne dans l’insuffisance cardiaque
La perturbation des rythmes circadiens, qui changent naturellement selon un cycle de 24 heures, a été impliquée dans les maladies cardiaques, mais on ne sait pas exactement comment elle conduit à cette affection. Une équipe de recherche du Baylor College of Medicine et d’institutions collaboratrices a étudié la fonction de la protéine Rev-erbα/β, un composant clé de l’horloge circadienne, sur le développement des maladies cardiaques chez les modèles animaux et les patients humains.
L’équipe rapporte dans la revue Circulation que Rev-erbα/β dans les cardiomyocytes médient un rythme métabolique normal qui permet aux cellules de préférer les lipides comme source d’énergie pendant le temps de repos de l’animal, le jour pour les souris. L’élimination de Rev-erbα/β perturbe ce rythme, réduit la capacité des cardiomyocytes à utiliser les lipides pendant le temps de repos et entraîne une cardiomyopathie dilatée progressive et une insuffisance cardiaque létale.
“Nous avons étudié comment le gène Rev-erbα/β influençait le métabolisme du cœur en l’éliminant spécifiquement dans les cardiomyocytes de souris”, a déclaré le Dr Zheng Sun, coauteur de l’étude, professeur associé de médecine, section endocrinologie, diabète et métabolisme, et biologie moléculaire et cellulaire à Baylor. “L’absence de ce gène a entraîné des lésions cardiaques progressives qui ont conduit à une insuffisance cardiaque”.
Pour savoir comment Rev-erbα/β médiait ses effets, l’équipe a analysé l’expression des gènes et des protéines et un panel complet de métabolites et de lipides, pendant les heures de veille et de sommeil. Ils ont constaté que le gène Rev-erbα/β est fortement exprimé uniquement pendant les heures de sommeil, et que son activité est associée aux métabolismes des graisses et des sucres.
“Le cœur réagit différemment aux différentes sources d’énergie, selon le moment de la journée”, explique le Dr Lilei Zhang, coauteur, professeur adjoint de génétique moléculaire et humaine et de physiologie moléculaire et biophysique à Baylor. “Dans la phase de repos, qui se situe la nuit chez l’homme et le jour chez la souris, le cœur utilise les acides gras libérés par les graisses comme principale source d’énergie. Dans la phase active, qui est le jour pour les personnes et la nuit pour les souris, le cœur a une certaine résistance aux glucides alimentaires. Nous avons constaté que sans Rev-erbα/β, les cœurs présentent des défauts métaboliques qui limitent l’utilisation des acides gras au repos, et qu’il y a une surconsommation de sucre dans la phase active.”
“Nous avons soupçonné que lorsque les cœurs knockout Rev-erbα/β ne peuvent pas brûler efficacement les acides gras en phase de repos, alors ils n’ont pas assez d’énergie pour battre. Cette carence énergétique entraînerait probablement des changements dans le cœur qui se traduiraient par une cardiomyopathie dilatée progressive”, a déclaré Sun, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont déterminé si le rétablissement du défaut d’utilisation des acides gras améliorerait la situation.
“Nous savons que l’utilisation des acides gras peut être contrôlée par les voies métaboliques de détection des lipides. Nous avons émis l’hypothèse que si nous nourrissions les souris knock-out Rev-erbα/β avec plus de lipides, peut-être que les voies de détection des lipides seraient activées, passeraient outre le défaut et, par conséquent, le cœur serait capable de tirer de l’énergie des lipides”, explique Sun.
Les chercheurs ont nourri des souris knockout Rev-erbα/β avec l’un des deux régimes riches en graisses. Le premier régime était principalement riche en graisses. L’autre était un régime riche en graisses et en saccharose, ressemblant aux régimes alimentaires humains qui favorisent l’obésité et la résistance à l’insuline. “Le régime riche en graisses et en saccharose a partiellement atténué les anomalies cardiaques, mais pas le régime riche en graisses”, a déclaré Sun.
“Ces résultats confirment que le défaut métabolique qui empêche les cellules cardiaques d’utiliser les acides gras comme carburant est à l’origine de la majorité des dysfonctionnements cardiaques que nous observons chez les souris knockout Rev-erbα/β. Il est important de noter que nous montrons également que la correction de ce défaut métabolique peut contribuer à améliorer la situation”, a déclaré Zhang.
Implications cliniques dans le paradoxe de l’obésité et la chronothérapie
“Il y a trois implications cliniques de ce travail”, a déclaré Sun. “Tout d’abord, nous avons analysé la fonction de l’horloge moléculaire dans les tissus cardiaques de patients atteints de cardiomyopathie dilatée qui avaient reçu une transplantation cardiaque afin d’explorer si la fonction de l’horloge était associée à la gravité de la dilatation cardiaque chez l’homme. Des échantillons de tissus ont été prélevés à différents moments de la journée et le rapport de l’expression génétique des gènes circadiens Rev-erbα/β et Bmal1 a été calculé fournissant un chronotype. Nous avons constaté que le chronotype cardiaque est en corrélation avec la sévérité de la dilatation cardiaque.”
“La deuxième implication est que l’obésité et la résistance à l’insuline, des facteurs de risque cliniques connus depuis longtemps pour l’insuffisance cardiaque, peuvent être paradoxalement protecteurs contre l’insuffisance cardiaque, dans une certaine fenêtre temporelle, probablement en fournissant des acides gras dans la phase de repos”, a déclaré Sun.
Enfin, les chercheurs ont exploré la possibilité de manipuler pharmacologiquement le métabolisme des acides gras et des sucres pour améliorer l’état de santé. Ils ont constaté que si les médicaments peuvent aider à rétablir les voies métaboliques altérées, il est important de les administrer en fonction du rythme circadien interne des voies métaboliques correspondantes. Si les médicaments étaient administrés de façon désynchronisée par rapport à la voie qu’ils étaient censés rétablir, le traitement n’améliorait pas l’état cardiaque.”
Ces résultats soulignent l’importance de la chronothérapie, la programmation des médicaments en fonction du rythme circadien, non seulement dans cette étude, mais pour de nombreux autres médicaments.
“Sur les 100 médicaments les plus prescrits aux États-Unis, au moins la moitié d’entre eux ont une cible qui est liée à un rythme circadien”, a déclaré Zhang. “Cela indique que pour que ces médicaments soient efficaces, ils doivent être pris de manière spécifique en fonction du temps. Malheureusement, ce n’est pas le cas. Nous voulons souligner l’importance de prendre en compte le rythme circadien lors de la programmation des médicaments.”
Enfin, les chercheurs ont exploré la possibilité de manipuler pharmacologiquement le métabolisme des acides gras et des sucres pour améliorer l’état de santé. Ils ont constaté que si les médicaments peuvent aider à rétablir les voies métaboliques altérées, il est important de les administrer en fonction du rythme circadien interne des voies métaboliques correspondantes. Si les médicaments étaient administrés de façon désynchronisée par rapport à la voie qu’ils étaient censés rétablir, le traitement n’améliorait pas l’état cardiaque.”
Ces résultats soulignent l’importance de la chronothérapie, la programmation des médicaments en fonction du rythme circadien, non seulement dans cette étude, mais pour de nombreux autres médicaments.
“Sur les 100 médicaments les plus prescrits aux États-Unis, au moins la moitié d’entre eux ont une cible qui est liée à un rythme circadien”, a déclaré Zhang. “Cela indique que pour que ces médicaments soient efficaces, ils doivent être pris de manière spécifique en fonction du temps. Malheureusement, ce n’est pas le cas. Nous voulons souligner l’importance de prendre en compte le rythme circadien lors de la programmation des médicaments.”