Une étude sur la maladie d’Alzheimer établit un lien entre le cholestérol et les amas de protéines toxiques

Le cholestérol augmente considérablement la toxicité d’un peptide impliqué dans la progression de la maladie d’Alzheimer, selon les recherches menées par des scientifiques du département de biochimie et de biophysique du College of Agriculture and Life Sciences de l’université A&M du Texas.

Dmitry Kurouski, Ph.D., debout, et l’assistant de recherche Kiryl Zhaliazka, ont mené une étude liant le cholestérol à la maladie d’Alzheimer. (Photo gracieuseté du département de biochimie et de biophysique)

L’étude, intitulée « Lipids uniquely alter the secondary structure and toxicity of amyloid beta 1-42 aggregates » (Les lipides modifient de façon unique la structure secondaire et la toxicité des agrégats de l’amyloïde bêta 1-42), réalisée par Dmitry Kurouski, Ph.D., et les assistants de recherche Kiryl Zhaliazka et Mikhail Matyeyenka, a bénéficié d’une bourse de recherche Maximizing Investigators’ Research Award de 1,5 million de dollars des National Institutes of Health. Elle a été publiée dans FEBS Journal – le journal de la Fédération des sociétés européennes de biochimie.

« L’étude a révélé que certains lipides peuvent augmenter la toxicité des peptides bêta-amyloïdes, dont on pense qu’ils jouent un rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer », a déclaré Kurouski, professeur adjoint et chercheur principal de l’étude, Bryan-College Station. « Plus précisément, nous avons découvert que l’interaction entre la bêta-amyloïde et les lipides peut entraîner la formation de petits amas toxiques appelés oligomères. »

De plus, l’étude a montré que ces lipides peuvent modifier la forme de base, ou la structure secondaire, des peptides bêta-amyloïdes, ce qui peut encore augmenter leur toxicité.

« Cela permet de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent les effets toxiques de la bêta-amyloïde dans le cerveau », a déclaré M. Kurouski.

Selon lui, les résultats de l’étude montrent un lien étroit entre la maladie d’Alzheimer et la modification de la composition lipidique des membranes neuronales, qui, à son tour, peut être affectée par le régime alimentaire d’une personne.

À propos de la maladie d’Alzheimer


La maladie d’Alzheimer entraîne un rétrécissement du cerveau et la mort des cellules cérébrales. C’est la cause la plus fréquente de démence – un déclin progressif de la mémoire, de la pensée, du comportement et des aptitudes sociales – qui affecte la capacité générale d’une personne à fonctionner.

La maladie d’Alzheimer se caractérise par des fragments de protéines appelés amyloïdes bêta, qui se déposent dans les espaces entre les cellules nerveuses. Ces fragments de protéines peuvent s’agglutiner pour former des plaques amyloïdes qui seraient un facteur d’apparition de la sénilité.

« Bien que les mécanismes précis qui sous-tendent la maladie d’Alzheimer ne soient pas entièrement compris, il existe des preuves suggérant que l’accumulation de peptides bêta-amyloïdes dans le cerveau joue un rôle dans le développement de la maladie », a déclaré M. Kurouski. « Plus précisément, on pense que l’agrégation de la bêta-amyloïde en plaques peut perturber la communication entre les neurones et conduire finalement à la mort cellulaire. »

Selon lui, la relation entre les plaques de bêta-amyloïde et la maladie d’Alzheimer est complexe, et d’autres facteurs tels que l’inflammation et l’accumulation d’une autre protéine appelée tau seraient également impliqués.

« Les peptides amyloïdes, y compris la bêta-amyloïde, sont connus pour interagir avec les lipides dans le cerveau », a déclaré Kurouski. « Ces interactions peuvent jouer un rôle dans la formation des plaques amyloïdes et la pathologie de la maladie d’Alzheimer ».

Si tous les peptides amyloïdes n’interagissent pas nécessairement avec les lipides dans le cerveau, l’étude a révélé que les oligomères formés en présence de lipides étaient plus toxiques que les autres formes de bêta-amyloïde.

« Cela suggère que l’interaction peut être particulièrement importante en ce qui concerne les effets nocifs de la bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer », a-t-il déclaré.

Résultats de l’étude


L’étude a montré que trois lipides différents – la phosphatidylcholine, la cardiolipine et le cholestérol – ont fortement accéléré le taux de formation des fibrilles par rapport au taux d’agrégation de la bêta-amyloïde en l’absence de lipides. Elle a également montré que la cardiolipine permettait la plus forte accélération de l’agrégation de la bêta-amyloïde.

En outre, la phosphatidylcholine, la cardiolipine et le cholestérol ont chacun modifié de manière unique la structure secondaire des agrégats de bêta-amyloïde aux stades précoce, moyen et avancé, a déclaré Kurouski.

« Plus précisément, la cardiolipine et le cholestérol ont considérablement augmenté la quantité d’oligomères et de fibrilles de bêta-amyloïde qui se sont développés en présence de ces lipides », a-t-il déclaré. « Cela a provoqué une augmentation significative de la toxicité par rapport à la toxicité des agrégats formés dans un environnement sans lipides. »

Implications diététiques


Kurouski a déclaré que les résultats leur ont permis de conclure que la structure secondaire des fibrilles de bêta-amyloïde dépend directement du lipide présent dans la solution protéique lors de leur formation.

Il a également déclaré qu’il existe des preuves suggérant que les facteurs alimentaires peuvent influencer la composition lipidique des membranes neuronales.

« Dans la convergence de la nutrition et de la santé humaine, un régime qui limite la quantité de cholestérol, en particulier le cholestérol des lipoprotéines de basse densité, et de phospholipides peut être important pour réduire la capacité de ces lipides à réagir avec les peptides bêta-amyloïdes », a-t-il déclaré.

Selon M. Kurouski, les recherches ont montré que certaines graisses alimentaires, comme les acides gras oméga-3, sont importantes pour le maintien de l’intégrité et de la fonction des membranes neuronales.

« En outre, des études ont montré que les interventions alimentaires, telles que la restriction calorique, peuvent modifier la composition lipidique des membranes neuronales dans des modèles animaux. »

Selon lui, les résultats de l’étude peuvent également soutenir l’idée que les thérapeutiques soient dirigées non pas sur le peptide bêta-amyloïde lui-même, comme cela a été fait jusqu’à présent, mais plus spécifiquement sur les interactions entre les lipides et les peptides bêta-amyloïdes.

« Ces interactions conduisent à la formation de complexes protéine-lipide hautement toxiques, bien plus toxiques que les oligomères bêta-amyloïdes eux-mêmes », a-t-il déclaré.

Limites de l’étude


Selon M. Kurouski, l’une des limites de l’étude réside dans le fait qu’elle a été menée dans des essais cellulaires plutôt que dans des organismes vivants, de sorte qu’il est difficile de savoir comment les résultats se transposeront dans l’environnement complexe du cerveau. En outre, la recherche n’a porté que sur un nombre limité de lipides, il est donc possible que d’autres types de lipides jouent également un rôle dans les effets nocifs de la bêta-amyloïde.

« La prochaine étape de l’étude est d’approfondir les mécanismes moléculaires sous-jacents de l’interaction entre les peptides bêta-amyloïdes et les lipides », a déclaré Kurouski.

Il a ajouté que la démonstration du lien entre la toxicité et la progression de la maladie d’Alzheimer nécessiterait des tests approfondis sur l’homme. Cependant, avant que de telles études puissent être menées, des études précliniques sur des modèles animaux devraient être réalisées pour établir la sécurité et l’efficacité de toute intervention thérapeutique potentielle.

« Il est important de noter que si cette étude fournit des informations précieuses sur le rôle de l’interaction lipidique dans la toxicité de la bêta-amyloïde, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir développer toute application clinique », a déclaré M. Kurouski.

Source :https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/febs.16738

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