Un régime riche en graisses diminue l’activité des complexes de phosphorylation oxydative et provoque une stéatohépatite non alcoolique chez la souris

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est le résultat histologique le plus fréquent chez les personnes présentant des tests de la fonction hépatique anormaux dans les pays occidentaux.

Dans des études antérieures, nous avons montré que la phosphorylation par oxydation (OXPHOS) est diminuée chez les personnes atteintes de stéatose hépatique non alcoolique, mais la cause de ce dysfonctionnement mitochondrial reste incertaine. Les objectifs de cette étude étaient de déterminer si l’alimentation des souris avec un régime alimentaire riche en graisses (HFD) induisait une modification de l’activité de OXPHOS, et d’étudier les mécanismes en jeu dans la pathogenèse de ce défaut. À cette fin, 30 souris ont été réparties en cinq groupes: des souris témoins recevant un régime standard et des souris sous HFD et traitées avec une solution saline, de la mélatonine (un antioxydant), du MnTBAP (un analogue de la superoxyde dismutase) ou de l’acide urique (un piégeur de peroxynitrite) pendant 28 semaines par voie intraperitoneale. Dans le foie de ces souris, nous avons étudié l’histologie, l’activité et l’assemblage de complexes OXPHOS, les niveaux de sous-unités de ces complexes, l’expression génique de ces sous-unités, le stress oxydatif et nitrosatif et les dommages oxydatifs à l’ADN. Chez les souris nourries avec HFD, nous avons découvert une stéatohépatite non alcoolique, une augmentation de l’expression des gènes de TNFα, IFNγ, MCP-1, caspase-3, TGFβ1 et collagène α1 (I), ainsi qu’une augmentation du taux de protéines nitrées de 3-tyrosine. L’activité et l’assemblage de tous les complexes OXPHOS ont été réduits à environ 50–60%. La quantité de toutes les sous-unités OXPHOS étudiées a été nettement réduite, en particulier les sous-unités codées par l’ADN mitochondrial. L’expression génique des sous-unités codées par l’ADN mitochondrial a été réduite à environ 60% du contrôle. L’ADN mitochondrial a été endommagé par oxydation, mais pas l’ADN génomique. Le traitement des souris nourries avec HFD avec de la mélatonine, du MnTBAP ou de l’acide urique a empêché tous les changements observés chez les souris nourries avec HFD non traitées. Nous concluons qu’un HFD a diminué l’activité enzymatique d’OXPHOS en raison d’une quantité réduite de complexes complètement assemblés, provoquée par une synthèse réduite de leurs sous-unités. Les antioxydants et les antiperoxynitrites ont prévenu tous ces changements, ce qui suggère que le stress nitro-oxydant joue un rôle clé dans la pathogenèse de ces altérations. Le traitement avec ces agents pourrait empêcher le développement de la NAFLD chez l’homme

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