Remodeler les microbiomes intestinaux malsains pour combattre les maladies

Vous êtes ce que vous mangez – jusqu’au microbiome vivant dans vos intestins.

Le régime alimentaire peut affecter les microbes présents dans le tractus intestinal, et des recherches ont montré que des modifications néfastes du microbiome intestinal pouvaient entraîner des maladies telles que les maladies cardiaques, l’obésité et le cancer. Aujourd’hui, les scientifiques rapporteront le développement de molécules capables de transformer, ou de transformer, des microbiomes intestinaux malsains chez la souris en des microbiomes plus sains. La recherche pourrait également un jour être appliquée à d’autres conditions liées au régime alimentaire.

Les chercheurs présenteront leurs résultats à la réunion et exposition nationales de l’automne 2019 de l’American Chemical Society (ACS).
« Le microbiome intestinal contient des centaines d’espèces de bactéries différentes et c’est là que réside la plus grande concentration de bactéries vivant en nous », a déclaré M. Reza Ghadiri, Ph.D., responsable de l’étude. « Si nous mangions tous une alimentation saine, que nous faisions de l’exercice et que nous ne vieillissions pas, notre microbiome intestinal et de nombreuses maladies ne nous poseraient aucun problème. Mais ce n’est pas ainsi que vivent les gens. Les méthodes actuelles visant à améliorer la composition du microbiome intestinal ont impliquaient des prébiotiques, des probiotiques ou des médicaments. Notre objectif était d’adopter une approche totalement nouvelle: remodeler le microbiome. « 
La clé de la recherche est une classe de molécules appelée D, L -? – peptides cycliques à auto-assemblage. Ils ont été créés dans le laboratoire de Ghadiri à l’origine pour tuer les bactéries pathogènes. Les peptides sont de courtes chaînes d’acides aminés liés entre eux; ils sont les blocs de construction des protéines. Les peptides de Ghadiri ne se trouvent pas dans la nature et ont un mode d’activité et une sélectivité hautement spécifiques vis-à-vis de différentes espèces bactériennes.
« Notre hypothèse était qu’au lieu de tuer les bactéries, si nous pouvions moduler de manière sélective la croissance de certaines espèces de bactéries dans le microbiome intestinal à l’aide de nos peptides, des bactéries plus bénéfiques se développeraient pour occuper la niche et l’intestin serait » transformé « en un environnement sain. l’intestin », explique Ghadiri. « Notre théorie était que ce processus empêcherait l’apparition ou la progression de certaines maladies chroniques. »
Pour vérifier cette hypothèse, Ghadiri a choisi la maladie cardiovasculaire et a utilisé une souche de souris appelée souris knock-out du récepteur LDL. « Ces souris ont été nourries pour suivre un régime pauvre en graisses, mais quand elles sont nourries avec un régime riche en graisses saturées – un régime dit occidental – elles développent un taux élevé de cholestérol plasmatique, en particulier le type LDL ou » mauvais « , « Explique Ghadiri. « Dans les 10 à 12 semaines, ils développent des plaques dans leurs artères, comme chez les patients souffrant d’athérosclérose. » Les souris knock-out des récepteurs LDL sont le «gold standard» pour tester l’efficacité des statines, qui sont largement utilisées pour réduire les niveaux de cholestérol.
Pour trouver les meilleurs peptides à tester sur le modèle murin, l’équipe a développé un test de dépistage de masse. Les scientifiques ont cultivé un microbiome représentatif de la souris dans le laboratoire, puis ont testé divers peptides avec celui-ci. Ghadiri a ensuite sélectionné deux peptides qui semblaient être les plus efficaces pour remodeler le microbiome intestinal de souris dans un état similaire à celui du souris dans un régime faible en gras.
L’étude suivante comprenait trois groupes de souris. Un groupe a été nourri avec un régime pauvre en graisses, un autre groupe avec un régime occidental et un troisième groupe avec un régime occidental associé à des doses orales de l’un ou l’autre des deux peptides. À partir d’échantillons fécaux, les chercheurs ont séquencé le microbiome intestinal des trois groupes avant et après l’administration. Ils ont également mesuré les niveaux de molécules qui affectent le système immunitaire, l’inflammation et le métabolisme, et ont examiné les plaques des artères des animaux.
« Les souris nourries selon le régime occidental avec nos peptides présentaient une réduction de 50% du cholestérol plasmatique total, et il n’y avait pas de plaque significative dans les artères, par rapport aux souris nourries au régime occidental et sans peptides », explique Ghadiri. « Nous avons également constaté la suppression des taux de molécules augmentant l’inflammation et le rééquilibrage des métabolites importants pour la maladie. Ces souris ressemblaient à celles qui suivaient un régime alimentaire faible en gras. »
Les mécanismes par lesquels cela se produit impliquent très probablement des gènes qui affectent les acides biliaires, qui à leur tour affectent le métabolisme du cholestérol, ainsi que d’autres gènes qui affectent les processus inflammatoires tels que l’athérosclérose, dit Ghadiri.
« C’est la première fois que quelqu’un démontre qu’il existe des molécules pour modifier délibérément le microbiome intestinal et transformer un intestin malsain en un être plus sain », a-t-il déclaré. « Cela ouvre des possibilités thérapeutiques claires. Nous pouvons séquencer les entrailles des individus et éventuellement développer des thérapies. »

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