Le régime alimentaire et les probiotiques stimulent la réponse à l’immunothérapie du mélanome

Publiée aujourd’hui dans Cell, l’étude a montré que Lactobacillus reuteri stimule les cellules T tueuses de cancer en sécrétant un composé appelé indole-3-aldéhyde, ou I3A. Lorsque les chercheurs ont donné aux souris un régime riche en tryptophane, un acide aminé que la bactérie convertit en I3A, les médicaments d’immunothérapie ont eu un effet plus important sur la réduction de la taille de la tumeur et la prolongation de la survie. Ces résultats ouvrent la voie à des essais cliniques visant à déterminer si les traitements à base d’I3A ou la combinaison de probiotiques et d’un régime alimentaire pourraient améliorer les résultats chez les patients atteints de mélanome et soumis à une immunothérapie.

« Nous savions que les microbes intestinaux influençaient la réponse à l’immunothérapie, mais de grandes questions subsistaient sur la manière dont ils agissaient et sur le fait de savoir s’ils agissaient à partir de l’intestin ou s’ils devaient se trouver sur le site de la tumeur », explique l’auteur principal, Marlies Meisel, professeur adjoint au département d’immunologie de la faculté de médecine de Pitt et membre du programme d’immunologie et d’immunothérapie du cancer (CIIP) au centre de cancérologie Hillman de l’UPMC. « Notre étude est la première à montrer que les bactéries administrées par voie orale augmentent l’efficacité de l’immunothérapie anticancéreuse en se déplaçant vers les tumeurs en dehors de l’intestin, où elles ont un impact direct sur les cellules immunitaires de la tumeur ».

Le microbiome intestinal est un facteur important qui explique pourquoi l’immunothérapie – qui aide le système immunitaire de l’organisme à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses – est efficace pour certains patients et pas pour d’autres. Plusieurs études récentes ont également établi un lien entre les suppléments probiotiques et la réponse à l’immunothérapie chez les patients atteints de mélanome.

Pour en savoir plus, Mme Meisel et ses collègues ont nourri des souris sans germes atteintes de mélanome avec L. reuteri, une bactérie qui fait souvent partie des probiotiques disponibles dans le commerce. Ils ont montré que les bactéries se déplaçaient de l’intestin vers les tumeurs, où elles s’établissaient et persistaient dans le temps.

Par rapport aux souris témoins qui n’ont pas reçu de bactéries, celles qui ont reçu L. reuteri avaient de plus grandes quantités de cellules T CD8, ou « tueuses », plus puissantes sur le site de la tumeur, les tumeurs rétrécissaient davantage et les souris vivaient plus longtemps.

Les effets de L. reuteri ne se sont pas limités au mélanome. Dans des modèles murins d’adénocarcinome, de fibrosarcome et de cancer du sein, la bactérie s’est également déplacée vers les tumeurs au-delà de l’intestin et a supprimé la croissance du cancer.

En allant plus loin, les chercheurs ont montré que L. reuteri stimule l’immunité dans les tumeurs en produisant de l’I3A, qui active un récepteur dans les cellules CD8. Bien que ce récepteur soit présent dans presque toutes les cellules de l’organisme, l’I3A agit spécifiquement sur les cellules CD8 pour renforcer leur capacité à tuer le cancer. Lorsque les chercheurs ont supprimé le récepteur dans ces cellules, la bactérie n’a plus induit d’immunité antitumorale, ce qui montre que l’effet dépend de ce récepteur dans les cellules T CD8. En utilisant une souche génétiquement modifiée de L. reuteri qui ne peut pas produire de I3A, ils ont démontré que ce composé est essentiel à l’effet de la bactérie sur le renforcement de l’immunité antitumorale et la suppression des tumeurs.

« Bien que le microbiome des tumeurs autres que l’intestin, y compris le mélanome, ait été décrit, l’idée que les microbes tumoraux jouent un rôle actif dans la médiation de l’efficacité de l’immunothérapie anticancéreuse n’avait pas été démontrée », a déclaré Meisel. « Nous avons donc été surpris de constater que l’I3A libéré par L. reuteri à l’intérieur de la tumeur renforçait la réponse immunitaire, alors que la présence de L. reuteri dans l’intestin était insuffisante pour avoir un effet antitumoral.

Pour déterminer si l’I3A pouvait jouer un rôle dans la réponse humaine à l’immunothérapie, Meisel a fait équipe avec le docteur Diwakar Davar, professeur adjoint de médecine à Pitt et membre de la CIIP, et le docteur Hassane Zarour, professeur de médecine à Pitt et co-dirigeant de la CIIP. Ils ont déjà découvert que la modification des bactéries intestinales par transplantation fécale améliorait la réponse à l’immunothérapie chez les patients atteints de mélanome.

En analysant des échantillons de sang de patients atteints de mélanome et soumis à un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire, les chercheurs ont constaté que les patients qui répondaient bien à l’immunothérapie présentaient des taux élevés d’I3A. Des niveaux plus élevés d’I3A avant le traitement étaient également associés à de meilleures chances de survie.

« En s’appuyant sur ces résultats à l’avenir, il pourrait être possible d’utiliser les niveaux d’I3A comme biomarqueur pour prédire quels patients sont susceptibles de répondre à l’immunothérapie », a déclaré le Dr Meisel. « Je suis également enthousiaste à l’idée de développer des essais cliniques pour évaluer si la combinaison de l’I3A et de l’immunothérapie pourrait améliorer les résultats pour les patients.

L. reuteri a besoin de tryptophane – un acide aminé que l’on trouve dans des aliments tels que le poulet, le soja, les flocons d’avoine, les noix et les graines – pour fabriquer l’I3A. Lorsque des souris atteintes de mélanome ont suivi un régime riche en tryptophane, les tumeurs se sont développées plus lentement et les souris ont vécu plus longtemps que les souris témoins nourries avec un régime identique mais pauvre en tryptophane. Un régime riche en tryptophane a également renforcé l’effet de l’immunothérapie sur la réduction des tumeurs.

Meisel a averti que des recherches supplémentaires, y compris des essais cliniques bien contrôlés, sont nécessaires pour comprendre si un régime riche en tryptophane pourrait influencer les résultats chez les patients atteints de cancer.

« Cet article ne devrait pas servir de recommandation, mais d’amorce : Nous espérons qu’il suscitera d’autres études sur la façon dont le régime alimentaire affecte l’immunité et les résultats du cancer », a-t-elle déclaré. « Mon laboratoire cherche à comprendre si des approches holistiques, telles que des changements de régime ou de mode de vie, pourraient améliorer l’efficacité de l’immunothérapie et d’autres traitements contre le cancer. Je pense que le fait que les patients puissent effectuer ces changements eux-mêmes – bien sûr, après un examen clinique approfondi – et qu’ils aient un certain contrôle sur leur traitement, plutôt que d’être entièrement à la merci du système de soins de santé, les rend plus autonomes.

Source :https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00271-4

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