Stimuler la signalisation pour améliorer la santé métabolique et traiter l’obésité
Dans le prolongement d’une étude de 2018 qui a identifié un modificateur épigénétique connu sous le nom d’histone désacétylase 11 (HDAC11) comme une cible thérapeutique potentielle pour traiter l’obésité et le diabète, des chercheurs de l’école de médecine de l’Université du Colorado ont publié une nouvelle recherche qui révèle que HDAC11 régule les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) appelés récepteurs bêta-adrénergiques (β-AR).
Les détails de l’étude sont publiés dans les Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), le journal officiel de la National Academy of Sciences.
L’auteur principal de l’étude, Rushita Bagchi, Ph.D., est aujourd’hui membre de la faculté de l’Université d’Arkansas pour les sciences médicales et était auparavant boursier postdoctoral dans le laboratoire de Timothy McKinsey, Ph.D. (sur Twitter @McKinseyLab), professeur de médecine dans la division de cardiologie, qui est l’auteur correspondant de l’article. Tous deux font partie du Consortium for Fibrosis Research & Translation, un programme financé par la CU School of Medicine pour améliorer la compréhension des maladies fibrotiques dans divers systèmes organiques.
Les scientifiques ont initialement étudié la fonction biologique de la HDAC11, une enzyme lysine démyristoylase, et ont déterminé que sa suppression dans des modèles animaux stimulait la formation de tissu adipeux brun (BAT). L’absence de HDAC11 a également déclenché la formation de tissu adipeux beige, transformant le tissu adipeux blanc (WAT) en tissu adipeux de couleur brune. Le BAT et le WAT beige sont des formes uniques de graisse qui sont stimulées en réponse à une température froide. Le BAT et le WAT beige produisent de la chaleur et, ce faisant, brûlent des calories. D’un point de vue thérapeutique, le développement de médicaments qui activent le BAT ou convertissent le WAT normal en WAT beige afin de déclencher une perte de poids dans le contexte de l’obésité et du diabète suscite un vif intérêt. Une approche pour y parvenir consiste à stimuler les β2- et β3-AR. Cependant, les médicaments ciblant ces RCPG n’ont pas donné de bons résultats en tant que thérapies anti-obésité en clinique, peut-être en raison des doses élevées requises, qui peuvent entraîner des effets secondaires cardiovasculaires.
“Notre nouvelle recherche montre que l’inhibition de HDAC11 favorise la signalisation des β-AR dans les cellules adipeuses par le biais d’un mécanisme jusqu’ici non reconnu appelé myristoylation de la lysine”, explique McKinsey. “Ces résultats jettent les bases du développement de thérapies contre l’obésité et le diabète basées sur l’amélioration de la signalisation des RCPG dans le tissu adipeux par l’inhibition de HDAC11″. La myristoylation réversible de la lysine est un mécanisme très unique qui n’a jamais été décrit pour la régulation d’un RCPG. Compte tenu des rôles critiques des β-AR dans divers processus physiologiques et physiopathologiques, nous pensons que ce travail intéressera un large public et qu’il a un grand potentiel de traduction clinique.”
“Avant d’amener quelque chose comme cela en clinique, il y a beaucoup de travail supplémentaire qui doit être fait à la paillasse”, ajoute Bagchi. “Cet article ne décrit que le deuxième substrat myristoylé de HDAC11. Il y a probablement beaucoup plus de protéines qui sont des substrats de HDAC11, et donc, nous sommes à la pointe de l’iceberg quand il s’agit de comprendre les conséquences biologiques et le potentiel thérapeutique de l’inhibition de cette démyristoylase fascinante.”