Métabolisme de la glutamine dans le cancer du sein et cibles thérapeutiques potentielles

Le cancer du sein est le type de tumeur maligne le plus courant chez les femmes et la deuxième cause de décès la plus fréquente. La reprogrammation métabolique et l’évasion immunitaire sont deux des caractéristiques les plus fascinantes de la prolifération cellulaire cancéreuse et de la croissance tumorale [1]. Cela a suscité un intérêt en tant que champ thérapeutique prometteur et unique. Bien que la majorité des cellules cancéreuses utilisent la glycolyse aérobie, les cellules humaines normales dépendent principalement de la phosphorylation oxydative mitochondriale. Dans les cellules cancéreuses, la glycolyse est séparée du cycle de l’acide tricarboxylique et de la phosphorylation oxydative. En conséquence, la majorité du pyruvate produit par la glycolyse est transférée à la fermentation lactique de l’acide, un processus connu sous le nom d’« effet Warburg ». Le glucose fournit du carbone, la glutamine fournit de l’azote, et le métabolisme de la glutamine est principalement engagé dans la synthèse de nucléotides. Certains chercheurs ont nommé ce comportement le « deuxième phénomène de Warburg » [2].

Au fil des ans, le traitement du cancer du sein s’est amélioré, mais son taux de mortalité élevé reste préoccupant. À l’heure actuelle, les traitements courants non opératoires pour le cancer du sein sont la chimiothérapie, la thérapie ciblant HER2, la thérapie endocrinienne et d’autres traitements [3]. Cependant, ces thérapies entraînent fréquemment une résistance aux médicaments difficile à résoudre. Pour surmonter ce dilemme, les scientifiques ont commencé à étudier la voie métabolique nutritionnelle dans le cancer du sein dans l’espoir de trouver une percée, en particulier dans le traitement du cancer du sein triple négatif (TNBC). Le lien entre le cancer du sein et les voies métaboliques peut conduire à la découverte de nouvelles options et cibles thérapeutiques. Le processus métabolique d’une tumeur est compliqué, avec plusieurs zones métaboliques liées par des intermédiaires métaboliques. Les cellules cancéreuses peuvent produire de l’ATP pour fournir de l’énergie tout en assurant une croissance et une prolifération cellulaires rapides en raison de cette flexibilité métabolique. En étudiant la différence métabolique entre les cellules cancéreuses et les cellules normales pour bloquer les nutriments dont les cellules cancéreuses ont besoin plus que les cellules normales, cette thérapie est moins toxique et efficace, et la résistance aux médicaments est inférieure [4].

La résistance aux médicaments peut être atténuée en ciblant la reprogrammation métabolique de ces cellules cancéreuses [5], [6], [7]. L’un des mécanismes de la résistance au tamoxifène a été découvert comme étant l’amélioration de l’effet Warburg via la régulation AKT/mTOR/HIF-1. L’inhibition de la glycolyse peut restaurer la sensibilité des cellules du cancer du sein qui sont devenues résistantes à la thérapie endocrinienne [8]. De plus, la régulation de la glutaminase et de la glutamine synthétase par le proto-oncogène Myc permet aux cellules du cancer du sein d’acquérir un phénotype de résistance aux anti-estrogènes [9], [10], [11]. Dans les cellules du cancer du sein résistantes aux médicaments, l’expression de transporteurs de glutamine, tels que SLC6A14 [7] et SLC1A5 [12], est élevée. Les médicaments qui ciblent ces transporteurs de glutamine peuvent améliorer l’effet thérapeutique du cancer du sein résistant aux médicaments.

Une autre étude a montré que la présence de glutamine peut augmenter le degré d’autophagie mitochondriale des fibroblastes en réduisant l’expression de caveolin-1 (Cav-1) dans les fibroblastes, libérant ainsi du lactate, de la glutamine et d’autres acides aminés, et les cellules cancéreuses voisines peuvent réutiliser ces nutriments pour favoriser leur propre croissance et prolifération. Grâce à ces voies, l’agressivité de la tumeur est augmentée [13], [14], [15]. L’inhibiteur d’autophagie chloroquine peut réduire l’autophagie dans les fibroblastes, inhibant ainsi la prolifération des cellules du cancer du sein [13]. Dans le TME, les fibroblastes associés au cancer (CAFs) et les adipocytes peuvent synthétiser et libérer de la glutamine pour être utilisée par les cellules cancéreuses, ce qui se produit grâce à des changements dans les flux intracellulaires qui se produisent lorsque les CAF consomment du glutamate et du lactate excrétés par les cellules cancéreuses. Cette méthode de partage de métabolites est unique aux cellules cancéreuses.

Le cancer du sein triple négatif est plus agressif que les autres sous-types en raison de son absence de récepteur de progestérone (PR), de récepteur d’oestrogène (ER) et de facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) [16]. Les médicaments ciblant les hormones sont inefficaces contre le cancer du sein triple négatif. L’expression élevée de glutaminase (GLS) dans le TNBC conduit à une augmentation du métabolisme de la glutamine [17], et la combinaison de l’inhibiteur de la glutaminase CB-839 avec les inhibiteurs de mTOR (par exemple, l’évérolimus) peut produire un effet inhibiteur synergique.

Les chercheurs cherchent également à comprendre comment les voies métaboliques peuvent aider à prévenir le développement du cancer du sein. L’un des mécanismes les plus prometteurs consiste à réguler l’apoptose, un processus de mort cellulaire programmée. Des études ont montré que la régulation de l’apoptose dans les cellules cancéreuses du sein peut être influencée par les voies métaboliques, telles que la régulation des niveaux de glucose et de glutamine. Les inhibiteurs de la glycolyse et de la glutamine peuvent aider à augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses à l’apoptose[19], [20], [21].

En conclusion, la régulation des voies métaboliques représente une cible prometteuse pour le traitement et la prévention du cancer du sein. Les études sur la régulation du métabolisme dans les cellules cancéreuses du sein ont révélé plusieurs voies clés, notamment la régulation de la glycolyse et de la glutamine, qui peuvent être utilisées pour développer de nouveaux traitements. En combinant des traitements métaboliques avec des thérapies existantes telles que la chimiothérapie, la thérapie ciblée de HER2 et la thérapie endocrinienne, il est possible d’améliorer l’efficacité des traitements contre le cancer du sein et de réduire la résistance aux médicaments. Les études futures sur la régulation des voies métaboliques dans les cellules cancéreuses du sein ont le potentiel de fournir des informations précieuses sur les mécanismes fondamentaux de la croissance tumorale et d’ouvrir la voie à des thérapies plus efficaces pour le cancer du sein et d’autres types de cancer.

Source :https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295223000552