Les défis uniques de l’étude de la génétique de l’alimentation et de la nutrition
La science de la nutrition est confrontée depuis longtemps au défi d’établir la causalité entre les expositions nutritionnelles et les résultats de santé chroniques. En l’absence d’essais d’intervention à long terme étroitement contrôlés, les chercheurs s’appuient sur des études d’observation – où les difficultés à mesurer l’apport alimentaire et les facteurs de confusion liés à d’autres comportements et facteurs environnementaux compromettent la certitude des preuves. Nombreux sont ceux qui pensent que la science de la nutrition a besoin d’être rénovée.
Les épidémiologistes adoptent de plus en plus la randomisation mendélienne (RM), une approche méthodologique qui utilise la variation génétique associée à des expositions modifiables comme variables instrumentales pour déduire les relations causales entre l’exposition et le résultat1. Un génotype qui détermine la consommation d’un aliment ou d’un nutriment spécifique, attribué de façon aléatoire à la méiose, pourrait contourner l’erreur et la confusion des méthodes épidémiologiques traditionnelles. La RM pourrait-elle donc être une voie de rédemption pour la science de la nutrition ? Cela semble possible, grâce à des ensembles monolithiques de données basées sur la population qui rassemblent des données sur la génétique, le régime alimentaire et les résultats en matière de santé. Cependant, nous mettons en garde contre les défis uniques que pose la RM pour les expositions variables dans le temps, compositionnelles et intercorrélées, telles que l’alimentation, la santé et l’environnement.
Dans la RM, une variante génétique sert d’instrument valide pour une exposition sous certaines conditions, notamment que la variante génétique soit associée à l’exposition, qu’elle ne partage pas de causes communes avec le résultat de santé et qu’elle n’affecte le résultat que par son effet sur l’exposition d’intérêt2. Il est proposé que si ces hypothèses se vérifient, alors une variante génétique pour une exposition agit de la même manière que l’allocation aléatoire d’un traitement dans un essai clinique randomisé. Cependant, les changements dans le régime alimentaire habituel au fil du temps – soudains ou progressifs – sont l’une des raisons pour lesquelles les expositions nutritionnelles posent des défis uniques au cadre de la RM.
Bien qu’ils aient une préférence ou une aversion génétique pour un aliment particulier, les humains s’écartent souvent de leur susceptibilité génétique. Tout comme les variations quotidiennes de nos choix alimentaires, le régime alimentaire habituel à long terme varie également au cours de la vie. Il n’est pas improbable que la génétique n’exerce que des effets modestes sur nos choix alimentaires quotidiens modernes3, compte tenu des influences externes telles que l’environnement alimentaire, les tendances culturelles et séculaires, le marketing industriel, le statut socio-économique et la disponibilité saisonnière. En l’absence de connaissances spécialisées sur les variantes génétiques ayant une justification biologique claire (c’est-à-dire la variation du gène de la lactase ou des gènes du métabolisme de l’alcool qui prédisent la consommation de produits laitiers et d’alcool, respectivement), la RM est basée sur les variantes génétiques associées à l’exposition d’intérêt identifiées par des études d’association à l’échelle du génome.
La recherche de signaux génétiques de l’alimentation à travers le bruit aléatoire des facteurs non génétiques a été un défi. Pourtant, un problème sans doute plus important pour l’interprétation des résultats des études de RM se pose lorsque les changements de régime alimentaire se produisent pour des raisons qui sont également corrélées avec le résultat de santé d’intérêt. La RM des expositions nutritionnelles basée sur des instruments génétiques pour une mesure unique du régime alimentaire recueillie au milieu de la vie repose sur l’hypothèse sous-jacente que, en moyenne, l’outil d’évaluation du régime alimentaire est représentatif de l’apport habituel à long terme. Pour de nombreux aliments et participants, cette hypothèse peut être raisonnable ; mais considérons un adulte qui monte sur une balance, qui perçoit une tendance à la hausse de son poids corporel comme problématique et qui, à partir de ce moment, passe de sa consommation habituelle de boissons sucrées à des boissons sucrées artificiellement. Si le poids corporel est un déterminant commun des habitudes en matière de boissons dans une population, une étude MR visant à examiner les liens de cause à effet entre les boissons sucrées et les résultats pour la santé est susceptible d’être biaisée par l’association involontaire avec le poids corporel. En outre, cet effet d’une variante de l’obésité avec le choix des boissons peut différer selon les tendances séculaires, le groupe d’âge, le sexe ou la population. Tout comme la prise de poids corporel, de nombreux autres phénotypes saillants influencent notre alimentation – par exemple, l’inconfort intestinal, le trac de la caféine, le rougissement du visage induit par l’alcool – et ont le potentiel de violer les hypothèses de la MR et de biaiser les interprétations causales.
Deuxièmement, la nature très complexe des modèles alimentaires globaux, qui comprennent des milliers d’aliments et de nutriments limités par l’apport calorique total, introduit un risque d’invalidation des hypothèses de MR. Les expositions nutritionnelles sont intrinsèquement compositionnelles ; l’augmentation de l’apport d’un nutriment donné entraîne non seulement une augmentation des autres nutriments qui circulent dans les mêmes aliments, mais aussi une diminution de l’apport des nutriments des aliments déplacés dans le régime alimentaire. Par exemple, une consommation plus importante de glucides implique nécessairement une consommation plus importante d’autres nutriments dans les aliments contenant des glucides, et parallèlement une consommation plus faible de nutriments provenant d’aliments plus riches en graisses ou en protéines. Ainsi, l’identification de variantes génétiques associées à une exposition nutritionnelle doit être interprétée en tenant compte du fait que le génotype peut en fait être un déterminant d’une exposition corrélée commune. Par ailleurs, des expositions bien définies qui englobent des substitutions au niveau des aliments (c’est-à-dire un nombre plus élevé de portions quotidiennes de viandes transformées au détriment du poisson) ont été de plus en plus adoptées par la communauté scientifique de la nutrition pour tenir compte des effets cumulatifs et interreliés sur l’ensemble de la composition du régime alimentaire4. Les travaux méthodologiques visant à prendre en compte cette pléiotropie inhérente peuvent développer ces points afin d’améliorer l’utilisation de la RM pour les expositions nutritionnelles.
Troisièmement, comme de nombreuses expositions comportementales, la nutrition est intercorrélée avec de nombreux autres facteurs environnementaux et de style de vie. Bien que l’utilisation de la RM soit explicitement conçue pour éviter ce type de confusion, il doit y avoir un effet direct unidirectionnel de l’aliment ou du nutriment sur le résultat pour une interprétation causale appropriée. En d’autres termes, si les personnes exposées à un élément nutritionnel sont également plus susceptibles de présenter un comportement distinct qui cause directement le résultat, les hypothèses clés de la RM sont alors violées. Il existe des illustrations réelles de ces biais. La RM utilisant des variantes dans les gènes du métabolisme de l’alcool (ALDH2 et ADH1B) a soutenu un effet néfaste de la consommation d’alcool sur la pression artérielle et les accidents vasculaires cérébraux5. Cependant, l’alcool coexiste avec le tabagisme chez les adultes aux États-Unis6, et les méthodes de RM multivariables ont permis d’élucider que l’effet causal d’une consommation accrue d’alcool sur le risque cardiovasculaire est presque entièrement médié par les effets indirects des habitudes tabagiques des buveurs7. Il est important de noter que le fait d’attribuer par inadvertance une association de RM à un facteur alimentaire particulier (l’alcool), plutôt qu’au médiateur causal direct en amont ou en aval (le tabagisme), peut induire en erreur les directives diététiques et les initiatives de santé publique en faveur d’interventions inefficaces.
La RM est une approche de plus en plus utilisée pour estimer les effets causaux et peut avoir une place précieuse dans la recherche en nutrition en contournant les biais courants de l’épidémiologie nutritionnelle traditionnelle. La disponibilité de la génétique et des résultats de santé, associée à des données complètes d’évaluation du régime alimentaire dans de grandes populations, sera sans aucun doute sondée par des études de RM sur les innombrables combinaisons d’aliments, de nutriments et de résultats de santé. Cependant, les caractéristiques uniques des expositions nutritionnelles doivent être soigneusement prises en compte dans la conception et l’interprétation des études de RM. Nous encourageons les chercheurs à commencer par des expositions nutritionnelles bien définies, des liens bien établis avec la génétique et des hypothèses causales claires, et à explorer les possibilités d’améliorer les méthodologies de RM pour soutenir les conclusions causales.