La graisse beige « indispensable » pour protéger le cerveau de la démence

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Alexis M. Stranahan et ses collègues rapportent dans la revue Nature Communications que les cellules graisseuses beiges, qui sont généralement mélangées aux cellules graisseuses blanches dans la graisse sous-cutanée des personnes en forme de poire, protègent le cerveau grâce à la graisse sous-cutanée.

Les personnes en forme de poire, dont le poids est généralement réparti de manière plus uniforme, plutôt que les personnes en forme de pomme, dont la graisse est concentrée autour de la taille et souvent autour d’organes internes tels que le foie dans la cavité abdominale, sont considérées comme moins exposées aux problèmes cardiométaboliques tels que les maladies cardiaques et le diabète, ainsi qu’au déclin cognitif, explique Mme Stranahan, neuroscientifique au Medical College of Georgia de l’université d’Augusta.

Les scientifiques ont maintenant démontré que les cellules adipeuses beiges, ou adipocytes, sont “indispensables” aux effets neuroprotecteurs et anti-inflammatoires de la graisse sous-cutanée, déclare Stranahan, auteur correspondant de l’étude.

En fait, sans adipocytes beiges, face à un régime riche en graisses, ils ont vu la graisse sous-cutanée commencer à se comporter davantage comme une dangereuse graisse viscérale, explique Stranahan qui a rapporté l’année dernière dans The Journal of Clinical Investigation que l’adiposité viscérale envoie un message aux cellules immunitaires résidentes dans le cerveau pour qu’elles déclenchent l’inflammation, ce qui finit par nuire à la cognition. “C’est une signature très différente”, dit-elle.

La graisse viscérale autour des organes est principalement constituée de cellules adipeuses blanches, qui stockent l’énergie sous forme de triglycérides, un autre type de graisse présent dans le sang, et qui, à des niveaux élevés, constitue un facteur de risque de maladie cardiaque et d’accident vasculaire cérébral. Chez les jeunes, en particulier, la graisse sous-cutanée est un mélange de cellules adipeuses blanches et beiges, et ces cellules beiges ressemblent davantage à des cellules adipeuses brunes, qui sont remplies de centrales électriques appelées mitochondries et sont efficaces pour utiliser les graisses et les sucres afin de produire de la chaleur dans un processus appelé thermogenèse. L’exercice physique et l’exposition au froid favoriseraient le “beiging” des cellules adipeuses blanches.

Pour certaines de leurs études, les scientifiques ont utilisé des souris mâles dont un gène spécifique a été éliminé, empêchant les adipocytes de la graisse sous-cutanée de se colorer ou de brunir, ce qui a pour effet de rendre la graisse sous-cutanée plus semblable à la graisse viscérale.

Lors d’un régime riche en graisses, il a déjà été démontré que ces souris développent un diabète plus rapidement que celles qui ont une quantité normale de graisse beige. On sait également que la transplantation de graisse sous-cutanée chez une souris obèse améliore son profil métabolique en quelques semaines, et la chercheuse voulait connaître l’impact potentiel sur les problèmes cognitifs.

Alors que les souris normales et les souris knock-out ont pris à peu près le même poids en quatre semaines, les souris dépourvues de graisse beige fonctionnelle ont présenté un dysfonctionnement cognitif accéléré lors des tests, et leur cerveau et leur corps ont indiqué une réponse inflammatoire forte et rapide au régime riche en graisses, y compris l’activation des cellules microgliales, ces cellules immunitaires résidentes dans le cerveau, qui peuvent renforcer l’inflammation et contribuer à la démence et à d’autres problèmes cérébraux.

Avant même qu’elles ne développent un diabète, les microglies des souris, dont l’âge était comparable à celui d’une personne de 20 ans, avaient déjà activé de nombreux marqueurs inflammatoires. Il est intéressant de noter que les souris normales qu’ils ont étudiées comme témoins ont également activé ces marqueurs, mais aussi des marqueurs anti-inflammatoires, apparemment pour minimiser toute réponse.

Normalement, il faut environ trois mois à des souris soumises à un régime riche en graisses pour présenter le type de réponses observées en un mois chez les knockouts beige-graisse.

Afin d’explorer plus avant l’impact de la graisse beige, les chercheurs ont également transplanté de la graisse sous-cutanée provenant de jeunes souris maigres et saines dans le compartiment viscéral de souris par ailleurs normales mais désormais obèses, qui avaient développé un comportement de type démentiel après avoir suivi un régime riche en graisses pendant 10 à 12 semaines.

La transplantation de la graisse sous-cutanée a permis d’améliorer la mémoire, en restaurant une plasticité synaptique essentiellement normale – la capacité des connexions entre les neurones à s’adapter pour pouvoir communiquer – dans l’hippocampe, le centre de l’apprentissage et de la mémoire situé au plus profond du cerveau. Ces changements positifs dépendaient des adipocytes beiges présents dans la graisse sous-cutanée du donneur, écrivent Stranahan et ses collègues.

En revanche, les greffes provenant d’adipocytes beiges n’ont pas amélioré la cognition des souris obèses, y compris par des mesures strictement objectives telles que l’augmentation de l’activité électrique entre les neurones.

“Si nous parvenons à déterminer ce qui, dans la graisse beige, limite l’inflammation et ce qui, dans la graisse beige, améliore la plasticité cérébrale, nous pourrons peut-être imiter cela d’une manière ou d’une autre à l’aide d’un médicament, d’une stimulation par le froid ou même en prélevant une partie de votre graisse sous-cutanée lorsque vous êtes jeune, en la congelant et en vous la restituant lorsque vous serez plus âgé”, explique M. Stranahan.

Toute graisse a tendance à être remplie de cellules immunitaires, qui peuvent à la fois favoriser et calmer l’inflammation. Les chercheurs ont découvert que la graisse beige interagit en permanence avec ces cellules immunitaires, induisant la cytokine anti-inflammatoire IL-4 dans la graisse sous-cutanée. L’IL-4 est à son tour nécessaire pour que le froid stimule le “beiging” de la graisse, note-t-elle.

De même, la graisse a induit l’IL-4 dans la microglie et les lymphocytes T, moteurs clés de la réponse immunitaire, dans les méninges, une sorte de capuchon multicouche qui recouvre le cerveau pour le protéger. Ils ont également constaté que les cellules T des plexus choroïdes, où est produit le liquide céphalo-rachidien, avaient induit l’IL-4 apaisante.

Leurs résultats suggèrent que l’IL-4 est directement impliquée dans la communication entre les adipocytes beiges et les neurones de l’hippocampe, écrivent les scientifiques.

“C’est un peu comme “Whisper Down the Lane”, si vous y avez déjà joué en colonie de vacances”, dit Mme Stranahan à propos de ce qui semble être une chaîne de communication apaisante.

Lorsque Stranahan et son équipe ont approfondi leurs recherches, ils ont découvert que ce sont les cellules T du receveur dans les méninges qui ont été appelées à une action positive et protectrice par les cellules graisseuses beiges transplantées, et non les cellules immunitaires de la graisse transplantée elle-même.

Il est prouvé qu’en cas d’obésité chronique, vos propres cellules immunitaires peuvent atteindre le cerveau, et rien ne prouve dans ce cas que ce sont les cellules immunitaires du donneur qui ont fait le voyage.

“C’est passionnant parce que nous disposons d’un moyen pour les cellules immunitaires périphériques d’interagir avec le cerveau d’une manière qui favorise la cognition”, déclare Mme Stranahan, tout en soulignant que les cellules immunitaires peuvent aussi avoir de nombreux effets néfastes sur le cerveau, comme contribuer aux accidents vasculaires cérébraux et à la maladie d’Alzheimer.

Ses prochains objectifs sont nombreux : en savoir plus sur l’importance de l’endroit où l’on transplante la graisse, par exemple si le transfert de la graisse sous-cutanée vers une zone sous-cutanée pourrait être encore plus efficace pour protéger contre le déclin cognitif ; si la transplantation de la graisse viscérale vers une zone sous-cutanée diminue son effet néfaste ; et mieux comprendre comment la graisse sous-cutanée envoie ce qui semble être un message anti-inflammatoire actif. Elle souhaite également explorer ces questions chez les souris femelles, les études actuelles étant limitées aux mâles.

Mais ce qu’elle et d’autres chercheurs ont déjà découvert souligne l’importance de la répartition inhérente de la graisse, qui pourrait être un biomarqueur pour les personnes les plus exposées au risque de déclin cognitif, dit-elle.

Le stade de l’obésité peut être un autre facteur, car elle dispose également de premières données suggérant que plus un régime riche en graisses est maintenu longtemps et plus la graisse sous-cutanée augmente, plus son pouvoir protecteur diminue et plus la graisse viscérale augmente.

Même chez une jeune personne en bonne santé et non obèse, la graisse viscérale va produire des niveaux plus élevés d’inflammation basale, note Mme Stranahan.

Mme Stranahan souligne qu’elle ne souhaite pas que ses conclusions suscitent une inquiétude excessive chez les personnes en surpoids ou génèrent davantage de préjugés à leur égard. Ces travaux visent plutôt à mieux identifier les facteurs de risque et les différents points et méthodes d’intervention pour répondre aux besoins des individus.

Stranahan et ses collègues ont signalé en 2015 dans la revue Brain, Behavior, and Immunity qu’un régime riche en graisses incite la microglie à devenir inhabituellement sédentaire et à commencer à manger les connexions entre les neurones.

Chez les adultes, la graisse brune est principalement située entre les omoplates et dans la partie supérieure de la poitrine. Des données suggèrent que nous pouvons augmenter le nombre de cellules adipeuses brunes et beiges en nous exposant à des températures plus fraîches ou froides pendant plusieurs heures par jour et en faisant de l’exercice intense. Ces approches peuvent également favoriser la formation de graisses blanches. La plupart d’entre nous ont probablement une certaine combinaison de types de cellules graisseuses : principalement blanches, moins beiges et encore moins brunes, dit-elle.