La découverte et la thérapie de nouveaux circuits cérébraux pourraient lutter contre l’obésité et la dépression

Comme les patients humains, les souris qui ont consommé un régime riche en graisses sont devenues non seulement obèses, mais aussi anxieuses et déprimées, un état médié par un circuit cérébral défectueux. Lorsque les chercheurs ont corrigé génétiquement ou pharmacologiquement les perturbations spécifiques qu’ils avaient observées dans ce circuit, les souris sont devenues moins anxieuses et déprimées et ont ensuite perdu leur excès de poids.

Fait intéressant, la perte de poids n’était pas due à un manque d’appétit, mais à un changement de préférence alimentaire des animaux. Avant le traitement, les souris préféraient naturellement un régime riche en graisses, mais après le traitement, elles se sont tournées vers un régime plus sain, avec moins de graisses et une abondance de protéines et de glucides. Ces résultats, publiés pour la première fois dans la revue Molecular Psychiatry, non seulement révèlent un mécanisme régulateur clé de la coïncidence entre obésité et troubles mentaux, mais suggèrent également la possibilité d’un traitement pharmacologique.

“Les rapports indiquent que 43% des adultes souffrant de dépression sont obèses et que les adultes atteints de maladie mentale sont plus susceptibles de développer une obésité que ceux qui sont en bonne santé mentale”, a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Qi Wu, boursier Pew pour les sciences biomédicales, boursier Kavli et professeur adjoint en pédiatrie-nutrition au centre de recherche sur la nutrition des enfants de Baylor. “Des facteurs tels que le dérèglement hormonal, la déficience génétique et l’inflammation ont été proposés pour être impliqués dans le lien entre l’obésité et les troubles mentaux. Ici, nous fournissons des preuves qui soutiennent l’implication d’une composante neuronale.” Pour étudier les circuits neuronaux qui pourraient être impliqués dans la régulation réciproque de la prise de poids et de la dépression ou de l’anxiété, les chercheurs ont soumis des souris à un régime riche en graisses. Comme prévu, les animaux sont devenus obèses. Ils ont également développé de l’anxiété et de la dépression. Chez ces souris, l’équipe a étudié la fonction des circuits neuronaux.

“Nous avons découvert chez des souris normales que deux groupes de cellules cérébrales, les neurones dBNST et AgRP, situés dans des zones cérébrales distinctes, forment un circuit ou une connexion entre eux en étendant les projections cellulaires”, a déclaré le coauteur principal, le Dr Guobin Xia, associé postdoctoral dans le laboratoire de Wu. “Ce circuit nouvellement découvert fonctionnait mal chez les souris qui étaient à la fois obèses et déprimées”.

“En utilisant des approches génétiques, nous avons identifié des gènes spécifiques et d’autres médiateurs qui étaient altérés et médiaient le mauvais fonctionnement du circuit chez les souris obèses et déprimées”, a déclaré le coauteur, le Dr Yong Han, associé postdoctoral dans le laboratoire de Wu.

“Il est important de noter que le rétablissement génétique des défauts neuronaux à la normale a éliminé l’anxiété et la dépression induites par le régime alimentaire riche en graisses et a également réduit le poids corporel”, a déclaré Xia. “Nous avons été surpris de constater que les animaux ont perdu du poids, non pas parce qu’ils ont perdu l’appétit, mais parce que le réajustement génétiquement assisté des états mentaux a modifié leur préférence alimentaire, passant d’une alimentation riche en graisses à une alimentation pauvre en graisses.”

“En gardant à l’esprit les applications translationnelles de nos résultats à la clinique, nous avons étudié la possibilité de rétablir le nouveau circuit de manière pharmacologique”, a déclaré Wu. “Nous avons découvert que la combinaison de deux médicaments approuvés en clinique, le zonisamide et le granisétron, réduisait profondément l’anxiété et la dépression chez les souris et favorisait la perte de poids en agissant de manière synergique sur deux cibles moléculaires différentes au sein de notre circuit cérébral nouvellement identifié. Nous considérons que nos résultats apportent un soutien convaincant à des études complémentaires et à de futurs essais cliniques testant l’intérêt d’un cocktail thérapeutique associant le zonisamide et le granisétron (ou une sélection de leurs dérivés) pour traiter les maladies métaboliques-psychiatriques.”